ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ Том 9, № 3, 2017
Е.Ю.Горелик , В.Б.Войтенков , Н.В.Скрипченко 1,2, А.А. Вильниц , М.В. Иванова 1,2, А.В.Климкин
Содержание:
=Эпидемиология острых симптоматических судорог и симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях
=Патогенетические механизмы эпилептогенеза
=Нейрофизиологические маркеры эпилептогенеза
=Лечение симптоматической инфекционной эпилепсии
Введение
Нейроинфекции являются одной из актуальнейших проблем детской инфектологии и неврологии в связи с растущим уровнем заболеваемости, составляющим до 3–5% всех инфекционных заболеваний у детей, высокой степенью тяжести течения, летальностью, достигающей при некоторых нозологических формах 50–70%, и частотой формирования выраженного резидуального неврологического дефицита, сказывающегося на качестве жизни переболевших и определяющего высокую медико-социальную значимость данной проблемы [1, 2].
Острые симптоматические судороги, или судорожный синдром, являются одним из наиболее частых и грозных проявлений нейроинфекций, осложняющих течение заболевания и повышающих вероятность развития симптоматической эпилепсии. К ним относятся пароксизмы, возникающие в прямой временной связи с заболеванием.
Скрытый текст:
Острые симптоматические судороги могут быть как однократными, так и повторными, в течение 7 суток и более [4, 5]. В их основе лежит поражение нейронов вследствие прямого цитопатогенного действия инфекционного агента либо опосредованно через сосудистые или аутоиммунные механизмы [6]. Также инфекционные судороги часто возникают на фоне лихорадки и отека головного мозга, сопровождающихся диффузными или локальными ишемически-гипоксическими и метаболическими нарушениями в паренхиме мозга [6,8].
Кроме того, развитие судорог может указывать на развитие интракраниальных осложнений нейроинфекции, таких как субдуральный выпот или гематома, абсцесс или инфаркт мозга, внутримозговые гематомы [7].
Установление непосредственной причины острых симптоматических судорог позволяет не только оптимизировать терапию и купировать приступы, но и уменьшить частоту развития симптоматической эпилепсии после перенесенных нейроинфекций, что подчеркивает актуальность данной проблемы [5, 6, 8].
Эпилептические приступы относятся к наиболее частым и тяжелым резидуальным осложнениям перенесенных нейроинфекций [1, 5, 6]. Под эпилепсией понимают хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций вследствие избыточных электрических нейронных разря-
дов в коре головного мозга [9, 10].
Согласно критериям Международной лиги против эпилепсии (International League Against Epilepsy, ILAE), диагноз «Эпилепсия» выставляется при определенных условиях:
– наличие не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) приступов;
– наличие одного неспровоцированного (или рефлекторного) приступа с угрозой повторных приступов, как после двух приступов;
– верифицированный конкретный эпилептический синдром.
Согласно классификации эпилепсии, разработанной экспертам ILAE в 1989 г. и принятой Всемирной организацией здравоохранения, все эпилептические заболевания и синдромы по этиологическому принципу подразделяются на идиопатические, криптогенные и симптоматические.
К идиопатическим относят эпилепсии с известными клиническими и прогностическими критериями и часто с известной или предполагаемой наследственной предрасположенностью.
К криптогенным относят эпилептические заболевания и синдромы неустановленной причины.
К симптоматическим относят эпилепсии с установленными причинами – наиболее часто органическими повреждениями головного мозга.
Именно к симптоматическим относятся эпилепсии, возникшие вследствие перенесенных острых или хронических инфекционных заболеваний ЦНС [10].
Эпидемиология острых симптоматических судорог и симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях
Острые симптоматические судороги являются одним из наиболее частых симптомов острых нейроинфекций. Частота их возникновения варьирует в зависимости от этиологии заболевания. Чаще всего они наблюдаются при вирусных нейроинфекциях, в особенности при герпетическом энцефалите, вызванном вирусами простого герпеса
1/2 типов (ВПГ 1/2), и японском энцефалите (75% и 54% соответственно) [3, 6, 11–13].
В последние годы участились случаи энцефалитов, вызванных вирусом герпеса человека 6 типа, обладающего известной эпилептогенностью [12–15].
Среди бактериальных нейронфекций наиболее часто судороги встречаются при пневмококковых менингитах и менингоэнцефалитах – 35–40% [7].
Следует обратить внимание, что в целом у детей острые нейроинфекции в 2 раза чаще манифестируют симптоматическими судорогами, чем у взрослых пациентов [16].
Частота формирования симптоматической эпилепсии в исходе нейроинфекций у детей составляет от 2,7 до 27% [5, 6, 7, 17], что ставит инфекционную патологию в ряд наиболее значимых факторов развития симптоматической эпилепсии, наряду с пороками развития головного мозга и черепно-мозговыми травмами.
Согласно данным Misra U.K., Kalita J. (2009), у больных с вирусными энцефалитами вероятность развития симптоматической эпилепсии при наличии приступов в остром периоде составляет 22%, тогда как у пациентов без эпилептических приступов риск составляет 10% [5].
Среди больных с бактериальными менингитами эти уровни составляют 13% и 2,4% соответственно.
Обращает внимание, что у больных с асептическими менингитами частота формирования эпилепсии составляет 2,1%, незначительно превышая средний показатель в популяции, что подчеркивает значимость инфекционного агента в эпилептогенезе [18].
Период между острой фазой нейроинфекции и манифестацией симптоматической эпилепсии варьирует от нескольких недель до нескольких лет [16].
На вероятность формирования симптоматической эпилепсии в исходе острой нейроинфекции влияет множество факторов.
В ряде работ среди таких факторов выделяют наличие приступов в остром периоде болезни, потребность в двух и более антиконвульсантах для купирования приступов, продолжительность нарушения сознания, эпилептиформную активность на ЭЭГ и структурные изменения в головном мозге на КТ или МРТ [5, 17–21]. Подчеркивается трудность выделения наиболее значимых прогностических факторов в связи с высокой гетерогенностью пациентов и многообразием клинико-лабораторных симптомов болезни.
Патогенетические механизмы эпилептогенеза
Несмотря на многочисленные исследования, конкретные механизмы эпилептогенеза при нейроинфекциях не установлены.
В основе эпилепсии лежит формирование эпилептического очага - группы нейронов в головном мозге, отличающихся патологической возбудимостью и склонностью к генерированию гиперсинхронных биоэлектрических разрядов с возможностью перехода на близлежащие участки головного мозга и вовлечения их в патологическую ритмическую активность.
В силу определенных анатомо-физиологических особенностей, преобладания активности возбуждающих нейромедиаторов (аспартат, глутамат) над тормозящей ГАМК-эргической системой, большего количества возбуждающих синапсов, головной мозг у детей более предрасположен к продуцированию эпилептических пароксизмов [6, 10].
В целом, предполагается наличие широкого структурных и биохимических отклонений в ЦНС, способствующих появлению эпилептического очага и эпилептических пароксизмов.
Говоря об инфекционных эпилептических судорогах и о развитии симптоматической эпилепсии в исходе нейроинфекции, особого внимания заслуживают факторы эпилептогенеза, связанные как непосредственно с инфекционным агентом, так и с иммунологическими и метаболическими изменениями в организме на фоне инфекционного процесса, особенно интратекально [22, 23].
Иммунологические и молекулярнобиохимические механизмы эпилептогенеза
В последние время большое значение уделяется изучению роли воспалительных процессов в ЦНС в эпилептизации нейронов головного мозга при инфекционной патологии. Получены экспериментальные доказательства участия провоспалительных белков и цитокинов, таких как интерлейкин-1β, 2, 6, 8, 10 (ИЛ-1β, 2, 6, 8, 10), туморнекротический фактор-α (ТНФ-α), обладающих как про-, так и антиконвульсантной активностью, в эпилептогенезе при нейроинфекциях [23–26].
Показано, что на фоне судорожных состояний возрастает как концентрация данных цитокинов, так и количество рецепторов к ним и их функциональная активность в ЦНС [23, 26].
В экспериментальных работах на животных введение интерлейкина-1β обрывало индуцированный пилокарпином эпилептический приступ [27]. В другом исследовании введение рекомбинантного ИЛ-2 коррелировало со снижением частоты приступов и выраженностью эпилептиформных изменений на электроэнцефалограмме [28, 29].
Большое внимание уделяется роли системы комплемента с эпилептогенезе при инфекционных заболеваниях ЦНС.
В эксперименте на мышах продемонстрировано, что животные с недотаточностью С3-фрагмента комплемента более резистентны к развитию приступов [30, 31]. Показано, что активированные фрагменты комплемента С3а и С5а оказывают синнергичный антиконвульсантный эффект с провоспалительными цитокинами TНФ-α и ИЛ-6, а также стимулирующее действие на микроглию и астроциты, индуцируя глиоз и демиелинизацию [30, 32, 33].
Приведенные данные свидетельствуют о роли провоспалительных факторов в эпилептогенезе, особенно у пациентов с нейроинфекциями при наличии воспалительного процесса непосредственно в ЦНС.
Значимость демиелинизации в эпилептогенезе находит клинические и экспериментальные подтверждения.
Маркерами повреждения миелиновых оболочек является пул молекул под общим наименованием нейроспецифические белки (НСБ).
К ним относятся основной белок миелина (ОБМ), белок S100, галактоцереброзид С1, енолаза.
К НСБ отсутствует врожденная иммунологическая толерантность, и при их попадании в сосудистое русло при повреждении гематоэнцефалического барьера происходит активация иммунной системы и запуск каскада аутоиммунных реакций с продукцией специфических аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов [29].
У 96,9% больных с различными формами эпилепсии выявляется сенсибилизация лимфоцитов к широкому спектру НСБ, указывая на деструкцию миелина [24, 34]. Нарушения клеточного звена иммунитета проявляются как в снижении абсолютного числа Т-лимфоцитов, так и в изменении соотношений их субпопуляций. Отмечается снижение в крови CD3, CD4 и CD8 и индекса CD4/CD8, причем данные нарушения ярче представлены у больных с
фармакорезистентными формами эпилепсии, при которых также отмечается падение числа и цитотоксической активности NK-клеток и снижение фагоциторной способности нейтрофилов и макрофагов [23, 27, 35].
Нейрофизиологические маркеры эпилептогенеза
Центральная роль в выявлении эпилептизации головного мозга при нейроинфекции принадлежит нейрофизиологическим методам, прежде всего электроэнцефалографии (ЭЭГ), являющейся основным методом диагностики при подозрении и клинической манифестации эпилептических пароксизмов [1, 2, 10, 36]. ЭЭГ демонстрирует наличие эпилептиформной активности в нейронах мозга, уточняет локализацию эпилептического
очага и функциональное состояние структур головного мозга, подкорковых областей и ствола мозга [10].
Предпочтительно выполнение видео-ЭЭГ мониторинга в состоянии как бодрствования, так и сна, что, по данным В.И. Гузевой и др. (2010), увеличивает частоту регистрации эпилептиформной активности у детей в 3,7 раза в сравнении с рутинной ЭЭГ [37].
При нейроинфекциях в разгаре заболевания, особенности у детей первых лет жизни, на ЭЭГ преобладают неспецифические диффузные нарушения как показатель морфофункциональной незрелости ЦНС вследствие незавершенной миелинизации, гидрофильности ткани мозга, высокого уровня метаболизма нейронов, недостаточности тормозных систем в головном мозге [36].
Как при бактериальных, так и при вирусных инфекциях доминирует полиморфная медленноволновая активность. Лишь в 10–30% случаев уже в остром периоде определяются очаговые изменения [36, 38, 39].
Выявляются определенные особенности картины ЭЭГ при разной этиологии нейроинфекции.
При энцефалитах ВПГ 1/2 типов на фоне преобладающей медленноволновой высокоамплитудной активности с 1–2-х сут заболевания определяются пик-волновой моно- или битемпоральной активности, патогномоничные для данной этиологии. Характерным является угнетение альфа-активности за счет нарастания дельта-волн [36, 38].
У детей с ветряной оспой, осложненной развитием энцефалита, более чем в 60% случаев наблюдается
генерализованная пароксизмальная активность в виде диффузных вспышек медленно-волновой активности с амплитудой до 120 мкВ. При этом при церебеллярной форме энцефалита почти у всех пациентов сохраняется альфа-ритм, тогда как при церебральной форме более чем в 1/3 наблюдений имеет место его депрессия [40]. В целом, у детей с ветряночным энцефалитом в остром периоде заболевания при компьютерной обработке данных
ЭЭГ выявляется снижение индекса основного возрастного ритма до 16%. Обнаружение медленноволновых вспышек свидетельствует о нарушении восходящих таламокортикальных взаимоотношений и говорит об ирритации нейронов коры вследствие поражения мозга, коррелируя с тяжестью его поражения [36, 40].
При менингоэнцефалитической форме клещевого энцефалита (КЭ) выраженность изменений на ЭЭГ напрямую зависит от степени поражения головного мозга. Преобладает медленноволновая активность дельта-тета-диапазона. Выявление очаговых изменений в виде пиков и острых волн, очаговой или пароксизмальной активности свидетельствует об очаговых изменениях в головном мозге. В сочетании с длительным сохранением на протяжении острого периода заболевания резкой дезорганизации основной ритмики в сочетании с вспышками пароксизмов медленноволновой и эпилептиформной активности, мультифокальными высокоамплитудными спайками это является прогностически неблагоприятным фактором в плане прогредиентного течения заболевания и развития Кожевниковской эпилепсии [10, 36, 41].
Большое внимание в настоящее время привлечено к изучению роли подкорковых и стволовых структур в развитии стойких эпилептиформных изменений в головном мозге [10, 42]. В эксперимен исследованиях показано, что в формировании генерализованной эпилептической активности участвуют комплексные системы, включающие нейроны как коры головного мозга, так и таламических ядер и структуры кортико-таламического и таламо-кортикального путей [10].
Предполагается, что подобная кооперация необходима для синхронизации генерализованных разрядов корковых
нейронов. Ретикулярная формация ствола головного мозга участвует в регулировке гиперчувствительности либо устойчивости корковых нейронов к продуцированию генерализованных разрядов [42].
При этом имеет место ее кооперация со структурами экстрапирамидной системы и подкорковыми ядрами, такими как гиппокамп, поясная извилина, substantia nigra и рядом других образований, участвующих в передаче электрических разрядов.
Полагают, что в основе появления генерализованной пик-волновой активности на ЭЭГ лежит передача импульса от корковых нейронов к таламусу и его возвращение по таламо-кортикальным путям с охватом обоих полушарий [10].
Для оценки функционального состояния различных структур головного мозга, в том числе и стволовых структур, используют методики вызванных потенциалов (ВП) головного мозга и транскраниальной магнитной стимуляции
(ТКМС) [1, 2].
Исследование вызванных потенциалов основано на регистрации биоэлектрического ответа мозга в ответ на внешнее раздражение.
С помощью компьютерной обработки путем математического усреднения из многообразия шумов выделяют искомые ВП и представляют их графически в виде кривой. На практике широко применяют акустические слуховые вызванные потенциалы (АСВП), зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) и соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) [1, 2].
Для диагностики функционального состояния подкорковых и стволовых структур мозга исследуют коротколатентные слуховые ВП на стимуляцию звуковыми сигналами. АСВП дают представление о состоянии ство-
ла мозга и помогают в выявлении и локализации уровня его поражения [1, 2].
ТКМС является неинвазивным методом, вызывающим в нейронах головного мозга деполяризацию или гиперполяризацию. ТКМС основывается на принципе электромагнитной индукции с возникновением слабых электрических токов путем формирования меняющихся магнитных полей, индуцирующих биоэлектрическую активность в определенных участках головного мозга. Методика базируется на деполяризации мембраны нервной клетки посредством генерации электромагнитного поля и как следствие – возникновения и распространения потенциала действия [1, 43].
Известно, что ТКМС, как в режиме одиночного импульса, так и ритмическая, безопасна у детей с эпилептическими синдромами. Более того, ритмическая ТКМС широко применяется для терапии этих состояний [43, 44].
Анализ результа использования ТКМС у больных эпилепсией позволяет охарактеризовать баланс процессов
торможения и возбуждения в коре мозга. В частности, оценка данных ТКМС у больных с симптоматической фокальной эпилепсией, не принимающих антиэпилептические средства, показало снижение порога вызванных моторных ответов, тогда как при назначении антиконвульсантов – вальпроата натрия и карбамазепина – отмечалась нормализация данных показателей, что указывает на то, что современные противоэпилептические средства, работающие через воздействие на потенциал-зависимые натриевые каналы, реализуют свое действие путем стабилизации порога возбуждения нейронов коры мозга [43, 45].
Следует подчеркнуть, что выявление сниженного порога моторных ответов при ТКМС прогностически неблагоприятно в плане вероятного развития эпилептического приступа. Снижение порогов процессов торможения нейронов коры благоприятствует распространению возбуждения в головном мозге и возникновению эпилептического [44, 45].
Нейросруктурные изменения головного мозга по данным лучевых методов диагностики
Современные лучевые методы нейродиагностики, такие как компьютерная рентгеновская и магнитно-резонансная томография (КТ и МРТ), применяются в комплексной диагностике нейроинфекций и позволяют выявить структурные изменения в головном мозге, служащие основой для формирования симптоматической эпилепсии [1, 2,6, 7].
КТ и МРТ позволяют на ранних сроках идентифицировать характерные для определенных заболеваний изменения, помогая своевременному началу оптимальной терапии.
Так, при герпетических энцефалитах патогномоничные признаки в виде диффузных или локальных очагов пониженной плотности при КТ или гиперинтенсивных при МРТ в режиме Т2-взвешенного изображения пре-
имущественно в медиобазальных отделах лобных или височных долей можно выявить уже в 1–2-е сутки болезни более чем в 95% случаев [6, 13, 46].
Для менингоэнцефалитической формы клещевого энцефалита характерны одно- или двусторонние воспалительные очаги в таламусах, гиперинтенсивные на Т2-ВИ при МРТ [41].
При поражениях нервной системы, ассоциированных с ВГ 6 типа, при МРТ находят очаги поражения преимущественно в медиальных отделах височных долей, в структурах, ассоциированных с лимбической системой, – миндалевидном теле, гиппокампах, ядрах гипоталамуса, таламусах; реже находят диффузные изменения в белом веществе головного мозга [2, 6, 47, 48, 49].
При бактериальных менингитах методы нейродиагностики позволяют выявить внутричерепные осложнения, приводящие к развитию судорог в остром периоде и развитию симптоматической эпилепсии в периоде реконвалесценции. Наиболее часто обнаруживают субдуральные выпоты, компремирующие близлежащие отделы головного мозга, абсцессы и очаги воспаления в паренхиме мозга при бактериальных менигоэнцефалитах, внутреннюю или смешанную гидроцефалию [1, 7].
На этапе реконвалесценции лучевые методы диагностики, особенно МРТ, позволяют уточнить степень нейроструктурных изменений и оценить протекание репаративных процессов в головном мозге в исходе нейроинфекции [1, 6].
Лечение симптоматической инфекционной эпилепсии
Терапевтическая тактика при симптоматических судорогах при нейроинфекциях имеет ряд особенностей. Прежде всего требуется установить непосредственную причину, приведшую к манифестации судорожных приступов. Это может быть как инфекционное воспаление в веществе головного мозга, так и метаболические расстройства на фоне гипоксически-ишемических нарушений, а также развитие осложнений нейроинфекции [1, 6, 7].
Выявление причины симптоматических судорог позволяет не только выбрать оптимальную терапевтическую тактику, но и оценить риск повторения приступов и необходимость и объем противосудорожной терапии.
Ключевым моментом в лечении нейроинфекций, осложнившихся судорожным синдромом, является этиотропная терапия, которая начинается сразу с момента верификации возбудителя, а в ряде случаев – не дожидаясь лабораторного подтверждения инфекции при подозрении на конкретную нозологическую форму [1, 6, 7, 12].
При бактериальных нейроинфекциях терапия начинается с антибактериальных препаратов широкого спектра действия с учетом возможного возбудителя, возраста пациента, региональных особенностей и проницаемости препарата через гематоэнцефалический барьер [1, 7].
После лабораторного уточнения этиологии заболевания терапия корректируется с учетом полученных бактериологических результатов и чувствительности возбудителя к препаратам [7].
Также необходимо при назначении антиконвульсантов учитывать их совместимость с антибиотиками.
Так, например,карбапенемы могут снижать концентрацию вальпроатов в крови до субклинической.
При вирусных энцефалитах назначаются как имеющиеся в наличии специфические противовирусные препараты, активные в отношении определенных вирусных агентов, так и неспецифические иммуномодулирующие препараты с противовирусной активностью [6, 7, 12].
Одновременно с этиотропными средствами проводится комплексная патогенетическая терапия с целью купирова-
ния отека головного мозга, улучшения перфузии и метаболизма нейронов, прекращения судорожных пароксизмов.
Очень важным в церебропротекции является управляемая медикоментозная седация на фоне искусственного протезирования жизненных функций организма [1, 6, 7]. Также это является наиболее эффективным способом купирования судорожной активности при резистентных приступах и рефрактерном эпилептическом [6, 7, 10, 41, 51, 52].
В последние годы изучается возможность применения транскраниальной магнитной стимуляции в лечении эпилепсии, в первую очередь фармакорезистентных рефрактерных форм заболевания. В проведенном проспективном обзоре, охватившем 11 контролируемых исследований с общим количеством пациентов 164, было сдела заключение о достоверном снижении частоты эпилептичесих пароксизмов при использовании низкочастотной магнитной стимуляции эпилептического фокуса у пациентов с корковыми дисплазиями и неокортикальной эпилепсией [53].
Эти, а также иные опубликованные сведения позволили Европейской группе экспертов присвоить класс доказательности С (вероятно эффективный) низкочастотному режиму транскраниальной магнитной стимуляции эпилептического фокуса при его нахождении в коре в непосредственной близости от локуса корковой дисплазии [54–56].
Заключение
Таким образом, острые симптоматические судороги являются одним из наиболее тяжелых осложнений бактериальных и вирусных нейроинфекций у детей. Причины и механизмы их возникновения различны и требуют дифференцированного подхода к их выявлению и лечению. Симптоматическая эпилепсия является частым ослож-
нением перенесенных нейроинфекций у детей на этапе реконвалесценции, достигая 30–50% при отдельных нозологических формах и снижая качество жизни пациентов.
Электрофункциональным методам исследования принадлежит ведущая роль в выявлении формирующейся эпилептиформной биоэлектрической активности в головном мозге. Исследование стволовых вызванных потенциалов позволяет оценить состояние подкорковых и стволовых структур, принимающих участие в формировании стойких эпилептиформных изменений в мозге наряду с корковыми нейронами. Целесообразно более широкое применение данных методов диагностики на разных этапах заболевания.
Комплексная этиопатогенетическая терапия нейроинфекций с первых часов и дней заболевания минимизирует резидуальные неврологические осложнения и снижает частоту развития симптоматической эпилепсии. В случаях фармакорезистентной эпилепсии целесообразно оценить возможность применения у детей методики ТКМС с лечебной целью.
Литература
Кроме того, развитие судорог может указывать на развитие интракраниальных осложнений нейроинфекции, таких как субдуральный выпот или гематома, абсцесс или инфаркт мозга, внутримозговые гематомы [7].
Установление непосредственной причины острых симптоматических судорог позволяет не только оптимизировать терапию и купировать приступы, но и уменьшить частоту развития симптоматической эпилепсии после перенесенных нейроинфекций, что подчеркивает актуальность данной проблемы [5, 6, 8].
Эпилептические приступы относятся к наиболее частым и тяжелым резидуальным осложнениям перенесенных нейроинфекций [1, 5, 6]. Под эпилепсией понимают хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций вследствие избыточных электрических нейронных разря-
дов в коре головного мозга [9, 10].
Согласно критериям Международной лиги против эпилепсии (International League Against Epilepsy, ILAE), диагноз «Эпилепсия» выставляется при определенных условиях:
– наличие не менее двух неспровоцированных (или рефлекторных) приступов;
– наличие одного неспровоцированного (или рефлекторного) приступа с угрозой повторных приступов, как после двух приступов;
– верифицированный конкретный эпилептический синдром.
Согласно классификации эпилепсии, разработанной экспертам ILAE в 1989 г. и принятой Всемирной организацией здравоохранения, все эпилептические заболевания и синдромы по этиологическому принципу подразделяются на идиопатические, криптогенные и симптоматические.
К идиопатическим относят эпилепсии с известными клиническими и прогностическими критериями и часто с известной или предполагаемой наследственной предрасположенностью.
К криптогенным относят эпилептические заболевания и синдромы неустановленной причины.
К симптоматическим относят эпилепсии с установленными причинами – наиболее часто органическими повреждениями головного мозга.
Именно к симптоматическим относятся эпилепсии, возникшие вследствие перенесенных острых или хронических инфекционных заболеваний ЦНС [10].
Эпидемиология острых симптоматических судорог и симптоматической эпилепсии при нейроинфекциях
Острые симптоматические судороги являются одним из наиболее частых симптомов острых нейроинфекций. Частота их возникновения варьирует в зависимости от этиологии заболевания. Чаще всего они наблюдаются при вирусных нейроинфекциях, в особенности при герпетическом энцефалите, вызванном вирусами простого герпеса
1/2 типов (ВПГ 1/2), и японском энцефалите (75% и 54% соответственно) [3, 6, 11–13].
В последние годы участились случаи энцефалитов, вызванных вирусом герпеса человека 6 типа, обладающего известной эпилептогенностью [12–15].
Среди бактериальных нейронфекций наиболее часто судороги встречаются при пневмококковых менингитах и менингоэнцефалитах – 35–40% [7].
Следует обратить внимание, что в целом у детей острые нейроинфекции в 2 раза чаще манифестируют симптоматическими судорогами, чем у взрослых пациентов [16].
Частота формирования симптоматической эпилепсии в исходе нейроинфекций у детей составляет от 2,7 до 27% [5, 6, 7, 17], что ставит инфекционную патологию в ряд наиболее значимых факторов развития симптоматической эпилепсии, наряду с пороками развития головного мозга и черепно-мозговыми травмами.
Согласно данным Misra U.K., Kalita J. (2009), у больных с вирусными энцефалитами вероятность развития симптоматической эпилепсии при наличии приступов в остром периоде составляет 22%, тогда как у пациентов без эпилептических приступов риск составляет 10% [5].
Среди больных с бактериальными менингитами эти уровни составляют 13% и 2,4% соответственно.
Обращает внимание, что у больных с асептическими менингитами частота формирования эпилепсии составляет 2,1%, незначительно превышая средний показатель в популяции, что подчеркивает значимость инфекционного агента в эпилептогенезе [18].
Период между острой фазой нейроинфекции и манифестацией симптоматической эпилепсии варьирует от нескольких недель до нескольких лет [16].
На вероятность формирования симптоматической эпилепсии в исходе острой нейроинфекции влияет множество факторов.
В ряде работ среди таких факторов выделяют наличие приступов в остром периоде болезни, потребность в двух и более антиконвульсантах для купирования приступов, продолжительность нарушения сознания, эпилептиформную активность на ЭЭГ и структурные изменения в головном мозге на КТ или МРТ [5, 17–21]. Подчеркивается трудность выделения наиболее значимых прогностических факторов в связи с высокой гетерогенностью пациентов и многообразием клинико-лабораторных симптомов болезни.
Патогенетические механизмы эпилептогенеза
Несмотря на многочисленные исследования, конкретные механизмы эпилептогенеза при нейроинфекциях не установлены.
В основе эпилепсии лежит формирование эпилептического очага - группы нейронов в головном мозге, отличающихся патологической возбудимостью и склонностью к генерированию гиперсинхронных биоэлектрических разрядов с возможностью перехода на близлежащие участки головного мозга и вовлечения их в патологическую ритмическую активность.
В силу определенных анатомо-физиологических особенностей, преобладания активности возбуждающих нейромедиаторов (аспартат, глутамат) над тормозящей ГАМК-эргической системой, большего количества возбуждающих синапсов, головной мозг у детей более предрасположен к продуцированию эпилептических пароксизмов [6, 10].
В целом, предполагается наличие широкого структурных и биохимических отклонений в ЦНС, способствующих появлению эпилептического очага и эпилептических пароксизмов.
Говоря об инфекционных эпилептических судорогах и о развитии симптоматической эпилепсии в исходе нейроинфекции, особого внимания заслуживают факторы эпилептогенеза, связанные как непосредственно с инфекционным агентом, так и с иммунологическими и метаболическими изменениями в организме на фоне инфекционного процесса, особенно интратекально [22, 23].
Иммунологические и молекулярнобиохимические механизмы эпилептогенеза
В последние время большое значение уделяется изучению роли воспалительных процессов в ЦНС в эпилептизации нейронов головного мозга при инфекционной патологии. Получены экспериментальные доказательства участия провоспалительных белков и цитокинов, таких как интерлейкин-1β, 2, 6, 8, 10 (ИЛ-1β, 2, 6, 8, 10), туморнекротический фактор-α (ТНФ-α), обладающих как про-, так и антиконвульсантной активностью, в эпилептогенезе при нейроинфекциях [23–26].
Показано, что на фоне судорожных состояний возрастает как концентрация данных цитокинов, так и количество рецепторов к ним и их функциональная активность в ЦНС [23, 26].
В экспериментальных работах на животных введение интерлейкина-1β обрывало индуцированный пилокарпином эпилептический приступ [27]. В другом исследовании введение рекомбинантного ИЛ-2 коррелировало со снижением частоты приступов и выраженностью эпилептиформных изменений на электроэнцефалограмме [28, 29].
Большое внимание уделяется роли системы комплемента с эпилептогенезе при инфекционных заболеваниях ЦНС.
В эксперименте на мышах продемонстрировано, что животные с недотаточностью С3-фрагмента комплемента более резистентны к развитию приступов [30, 31]. Показано, что активированные фрагменты комплемента С3а и С5а оказывают синнергичный антиконвульсантный эффект с провоспалительными цитокинами TНФ-α и ИЛ-6, а также стимулирующее действие на микроглию и астроциты, индуцируя глиоз и демиелинизацию [30, 32, 33].
Приведенные данные свидетельствуют о роли провоспалительных факторов в эпилептогенезе, особенно у пациентов с нейроинфекциями при наличии воспалительного процесса непосредственно в ЦНС.
Значимость демиелинизации в эпилептогенезе находит клинические и экспериментальные подтверждения.
Маркерами повреждения миелиновых оболочек является пул молекул под общим наименованием нейроспецифические белки (НСБ).
К ним относятся основной белок миелина (ОБМ), белок S100, галактоцереброзид С1, енолаза.
К НСБ отсутствует врожденная иммунологическая толерантность, и при их попадании в сосудистое русло при повреждении гематоэнцефалического барьера происходит активация иммунной системы и запуск каскада аутоиммунных реакций с продукцией специфических аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов [29].
У 96,9% больных с различными формами эпилепсии выявляется сенсибилизация лимфоцитов к широкому спектру НСБ, указывая на деструкцию миелина [24, 34]. Нарушения клеточного звена иммунитета проявляются как в снижении абсолютного числа Т-лимфоцитов, так и в изменении соотношений их субпопуляций. Отмечается снижение в крови CD3, CD4 и CD8 и индекса CD4/CD8, причем данные нарушения ярче представлены у больных с
фармакорезистентными формами эпилепсии, при которых также отмечается падение числа и цитотоксической активности NK-клеток и снижение фагоциторной способности нейтрофилов и макрофагов [23, 27, 35].
Нейрофизиологические маркеры эпилептогенеза
Центральная роль в выявлении эпилептизации головного мозга при нейроинфекции принадлежит нейрофизиологическим методам, прежде всего электроэнцефалографии (ЭЭГ), являющейся основным методом диагностики при подозрении и клинической манифестации эпилептических пароксизмов [1, 2, 10, 36]. ЭЭГ демонстрирует наличие эпилептиформной активности в нейронах мозга, уточняет локализацию эпилептического
очага и функциональное состояние структур головного мозга, подкорковых областей и ствола мозга [10].
Предпочтительно выполнение видео-ЭЭГ мониторинга в состоянии как бодрствования, так и сна, что, по данным В.И. Гузевой и др. (2010), увеличивает частоту регистрации эпилептиформной активности у детей в 3,7 раза в сравнении с рутинной ЭЭГ [37].
При нейроинфекциях в разгаре заболевания, особенности у детей первых лет жизни, на ЭЭГ преобладают неспецифические диффузные нарушения как показатель морфофункциональной незрелости ЦНС вследствие незавершенной миелинизации, гидрофильности ткани мозга, высокого уровня метаболизма нейронов, недостаточности тормозных систем в головном мозге [36].
Как при бактериальных, так и при вирусных инфекциях доминирует полиморфная медленноволновая активность. Лишь в 10–30% случаев уже в остром периоде определяются очаговые изменения [36, 38, 39].
Выявляются определенные особенности картины ЭЭГ при разной этиологии нейроинфекции.
При энцефалитах ВПГ 1/2 типов на фоне преобладающей медленноволновой высокоамплитудной активности с 1–2-х сут заболевания определяются пик-волновой моно- или битемпоральной активности, патогномоничные для данной этиологии. Характерным является угнетение альфа-активности за счет нарастания дельта-волн [36, 38].
У детей с ветряной оспой, осложненной развитием энцефалита, более чем в 60% случаев наблюдается
генерализованная пароксизмальная активность в виде диффузных вспышек медленно-волновой активности с амплитудой до 120 мкВ. При этом при церебеллярной форме энцефалита почти у всех пациентов сохраняется альфа-ритм, тогда как при церебральной форме более чем в 1/3 наблюдений имеет место его депрессия [40]. В целом, у детей с ветряночным энцефалитом в остром периоде заболевания при компьютерной обработке данных
ЭЭГ выявляется снижение индекса основного возрастного ритма до 16%. Обнаружение медленноволновых вспышек свидетельствует о нарушении восходящих таламокортикальных взаимоотношений и говорит об ирритации нейронов коры вследствие поражения мозга, коррелируя с тяжестью его поражения [36, 40].
При менингоэнцефалитической форме клещевого энцефалита (КЭ) выраженность изменений на ЭЭГ напрямую зависит от степени поражения головного мозга. Преобладает медленноволновая активность дельта-тета-диапазона. Выявление очаговых изменений в виде пиков и острых волн, очаговой или пароксизмальной активности свидетельствует об очаговых изменениях в головном мозге. В сочетании с длительным сохранением на протяжении острого периода заболевания резкой дезорганизации основной ритмики в сочетании с вспышками пароксизмов медленноволновой и эпилептиформной активности, мультифокальными высокоамплитудными спайками это является прогностически неблагоприятным фактором в плане прогредиентного течения заболевания и развития Кожевниковской эпилепсии [10, 36, 41].
Большое внимание в настоящее время привлечено к изучению роли подкорковых и стволовых структур в развитии стойких эпилептиформных изменений в головном мозге [10, 42]. В эксперимен исследованиях показано, что в формировании генерализованной эпилептической активности участвуют комплексные системы, включающие нейроны как коры головного мозга, так и таламических ядер и структуры кортико-таламического и таламо-кортикального путей [10].
Предполагается, что подобная кооперация необходима для синхронизации генерализованных разрядов корковых
нейронов. Ретикулярная формация ствола головного мозга участвует в регулировке гиперчувствительности либо устойчивости корковых нейронов к продуцированию генерализованных разрядов [42].
При этом имеет место ее кооперация со структурами экстрапирамидной системы и подкорковыми ядрами, такими как гиппокамп, поясная извилина, substantia nigra и рядом других образований, участвующих в передаче электрических разрядов.
Полагают, что в основе появления генерализованной пик-волновой активности на ЭЭГ лежит передача импульса от корковых нейронов к таламусу и его возвращение по таламо-кортикальным путям с охватом обоих полушарий [10].
Для оценки функционального состояния различных структур головного мозга, в том числе и стволовых структур, используют методики вызванных потенциалов (ВП) головного мозга и транскраниальной магнитной стимуляции
(ТКМС) [1, 2].
Исследование вызванных потенциалов основано на регистрации биоэлектрического ответа мозга в ответ на внешнее раздражение.
С помощью компьютерной обработки путем математического усреднения из многообразия шумов выделяют искомые ВП и представляют их графически в виде кривой. На практике широко применяют акустические слуховые вызванные потенциалы (АСВП), зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) и соматосенсорные вызванные потенциалы (ССВП) [1, 2].
Для диагностики функционального состояния подкорковых и стволовых структур мозга исследуют коротколатентные слуховые ВП на стимуляцию звуковыми сигналами. АСВП дают представление о состоянии ство-
ла мозга и помогают в выявлении и локализации уровня его поражения [1, 2].
ТКМС является неинвазивным методом, вызывающим в нейронах головного мозга деполяризацию или гиперполяризацию. ТКМС основывается на принципе электромагнитной индукции с возникновением слабых электрических токов путем формирования меняющихся магнитных полей, индуцирующих биоэлектрическую активность в определенных участках головного мозга. Методика базируется на деполяризации мембраны нервной клетки посредством генерации электромагнитного поля и как следствие – возникновения и распространения потенциала действия [1, 43].
Известно, что ТКМС, как в режиме одиночного импульса, так и ритмическая, безопасна у детей с эпилептическими синдромами. Более того, ритмическая ТКМС широко применяется для терапии этих состояний [43, 44].
Анализ результа использования ТКМС у больных эпилепсией позволяет охарактеризовать баланс процессов
торможения и возбуждения в коре мозга. В частности, оценка данных ТКМС у больных с симптоматической фокальной эпилепсией, не принимающих антиэпилептические средства, показало снижение порога вызванных моторных ответов, тогда как при назначении антиконвульсантов – вальпроата натрия и карбамазепина – отмечалась нормализация данных показателей, что указывает на то, что современные противоэпилептические средства, работающие через воздействие на потенциал-зависимые натриевые каналы, реализуют свое действие путем стабилизации порога возбуждения нейронов коры мозга [43, 45].
Следует подчеркнуть, что выявление сниженного порога моторных ответов при ТКМС прогностически неблагоприятно в плане вероятного развития эпилептического приступа. Снижение порогов процессов торможения нейронов коры благоприятствует распространению возбуждения в головном мозге и возникновению эпилептического [44, 45].
Нейросруктурные изменения головного мозга по данным лучевых методов диагностики
Современные лучевые методы нейродиагностики, такие как компьютерная рентгеновская и магнитно-резонансная томография (КТ и МРТ), применяются в комплексной диагностике нейроинфекций и позволяют выявить структурные изменения в головном мозге, служащие основой для формирования симптоматической эпилепсии [1, 2,6, 7].
КТ и МРТ позволяют на ранних сроках идентифицировать характерные для определенных заболеваний изменения, помогая своевременному началу оптимальной терапии.
Так, при герпетических энцефалитах патогномоничные признаки в виде диффузных или локальных очагов пониженной плотности при КТ или гиперинтенсивных при МРТ в режиме Т2-взвешенного изображения пре-
имущественно в медиобазальных отделах лобных или височных долей можно выявить уже в 1–2-е сутки болезни более чем в 95% случаев [6, 13, 46].
Для менингоэнцефалитической формы клещевого энцефалита характерны одно- или двусторонние воспалительные очаги в таламусах, гиперинтенсивные на Т2-ВИ при МРТ [41].
При поражениях нервной системы, ассоциированных с ВГ 6 типа, при МРТ находят очаги поражения преимущественно в медиальных отделах височных долей, в структурах, ассоциированных с лимбической системой, – миндалевидном теле, гиппокампах, ядрах гипоталамуса, таламусах; реже находят диффузные изменения в белом веществе головного мозга [2, 6, 47, 48, 49].
При бактериальных менингитах методы нейродиагностики позволяют выявить внутричерепные осложнения, приводящие к развитию судорог в остром периоде и развитию симптоматической эпилепсии в периоде реконвалесценции. Наиболее часто обнаруживают субдуральные выпоты, компремирующие близлежащие отделы головного мозга, абсцессы и очаги воспаления в паренхиме мозга при бактериальных менигоэнцефалитах, внутреннюю или смешанную гидроцефалию [1, 7].
На этапе реконвалесценции лучевые методы диагностики, особенно МРТ, позволяют уточнить степень нейроструктурных изменений и оценить протекание репаративных процессов в головном мозге в исходе нейроинфекции [1, 6].
Лечение симптоматической инфекционной эпилепсии
Терапевтическая тактика при симптоматических судорогах при нейроинфекциях имеет ряд особенностей. Прежде всего требуется установить непосредственную причину, приведшую к манифестации судорожных приступов. Это может быть как инфекционное воспаление в веществе головного мозга, так и метаболические расстройства на фоне гипоксически-ишемических нарушений, а также развитие осложнений нейроинфекции [1, 6, 7].
Выявление причины симптоматических судорог позволяет не только выбрать оптимальную терапевтическую тактику, но и оценить риск повторения приступов и необходимость и объем противосудорожной терапии.
Ключевым моментом в лечении нейроинфекций, осложнившихся судорожным синдромом, является этиотропная терапия, которая начинается сразу с момента верификации возбудителя, а в ряде случаев – не дожидаясь лабораторного подтверждения инфекции при подозрении на конкретную нозологическую форму [1, 6, 7, 12].
При бактериальных нейроинфекциях терапия начинается с антибактериальных препаратов широкого спектра действия с учетом возможного возбудителя, возраста пациента, региональных особенностей и проницаемости препарата через гематоэнцефалический барьер [1, 7].
После лабораторного уточнения этиологии заболевания терапия корректируется с учетом полученных бактериологических результатов и чувствительности возбудителя к препаратам [7].
Также необходимо при назначении антиконвульсантов учитывать их совместимость с антибиотиками.
Так, например,карбапенемы могут снижать концентрацию вальпроатов в крови до субклинической.
При вирусных энцефалитах назначаются как имеющиеся в наличии специфические противовирусные препараты, активные в отношении определенных вирусных агентов, так и неспецифические иммуномодулирующие препараты с противовирусной активностью [6, 7, 12].
Одновременно с этиотропными средствами проводится комплексная патогенетическая терапия с целью купирова-
ния отека головного мозга, улучшения перфузии и метаболизма нейронов, прекращения судорожных пароксизмов.
Очень важным в церебропротекции является управляемая медикоментозная седация на фоне искусственного протезирования жизненных функций организма [1, 6, 7]. Также это является наиболее эффективным способом купирования судорожной активности при резистентных приступах и рефрактерном эпилептическом [6, 7, 10, 41, 51, 52].
В последние годы изучается возможность применения транскраниальной магнитной стимуляции в лечении эпилепсии, в первую очередь фармакорезистентных рефрактерных форм заболевания. В проведенном проспективном обзоре, охватившем 11 контролируемых исследований с общим количеством пациентов 164, было сдела заключение о достоверном снижении частоты эпилептичесих пароксизмов при использовании низкочастотной магнитной стимуляции эпилептического фокуса у пациентов с корковыми дисплазиями и неокортикальной эпилепсией [53].
Эти, а также иные опубликованные сведения позволили Европейской группе экспертов присвоить класс доказательности С (вероятно эффективный) низкочастотному режиму транскраниальной магнитной стимуляции эпилептического фокуса при его нахождении в коре в непосредственной близости от локуса корковой дисплазии [54–56].
Заключение
Таким образом, острые симптоматические судороги являются одним из наиболее тяжелых осложнений бактериальных и вирусных нейроинфекций у детей. Причины и механизмы их возникновения различны и требуют дифференцированного подхода к их выявлению и лечению. Симптоматическая эпилепсия является частым ослож-
нением перенесенных нейроинфекций у детей на этапе реконвалесценции, достигая 30–50% при отдельных нозологических формах и снижая качество жизни пациентов.
Электрофункциональным методам исследования принадлежит ведущая роль в выявлении формирующейся эпилептиформной биоэлектрической активности в головном мозге. Исследование стволовых вызванных потенциалов позволяет оценить состояние подкорковых и стволовых структур, принимающих участие в формировании стойких эпилептиформных изменений в мозге наряду с корковыми нейронами. Целесообразно более широкое применение данных методов диагностики на разных этапах заболевания.
Комплексная этиопатогенетическая терапия нейроинфекций с первых часов и дней заболевания минимизирует резидуальные неврологические осложнения и снижает частоту развития симптоматической эпилепсии. В случаях фармакорезистентной эпилепсии целесообразно оценить возможность применения у детей методики ТКМС с лечебной целью.
Литература
