Содержание:
=изменения в мозге
=изменения психики
=основные нейрофизиологические проблемы
=основные механизмы эпилептогенеза
=Система антиэпилептической защиты мозга
=механизмы межполушарного уровня
= микроструктурные нарушения нейронов
Скрытый текст:
Эпилеппсия: изменения в мозге
В настоящее время благодаря использованию современных методов нейровизуализации и гистологического исследования мозга накоплен большой материал, позволяющий выделить три категории изменений в мозге как основы эпилептогенного поражения. Соответственно схеме S. Spenser 1998 г. [ Spenser ea 1998 ] в нашей модификации первая категория характеризуется на макроуровне врожденным нарушением развития (дисгенезия), на микроуровне синаптической дезорганизацией, на функциональном уровне нейрональной сверхчувствительностью.
Соответствующие изменения второй категории - приобретенные нарушения развития мозга, синаптическая реорганизация и нейрональная сверхчувствительность.
Третья категория характеризуется на макроуровне последствиями экзогенного поражения - посттравматическими, поствоспалительными и др., на микроуровне нарушениями в системе капилляр-нейроцит-глиоцит с развитием фокальной ишемии, на функциональном уровне превалированием возбуждения или дефицитом ингибирования.
Если учесть появившуюся в последние годы возможность прижизненного обнаружения церебральных макро- и даже некоторых микроструктурных нарушений, то, вероятно, приходит время создания иной классификации эпилептических приступов, основанной на учете трех факторов: клиники, структурной основы эпилептогенного поражения и данных ЭЭГ. В определении эпилепсии 1981 г. справедливо указано, что это заболевание характеризуется повторными эпилептическими припадками и сопровождается другими клиническими и параклиническими проявлениями. Важнейшее из клинических проявлений - изменения психики.
Эпилепсия: изменения психики
Уже давно высказано мнение, что описанные классиками психиатрии якобы характерные для эпилепсии изменения - ригидность и биполярность аффектов, патологическая обстоятельность и др. наблюдались ими у больных с хроническим течением эпилепсии, годами находившихся в психиатрических больницах и постоянно получавших большие дозы брома, а впоследствии фенобарбитала. Эксперты ВОЗ выделяют различные изменения психики у больных эпилепсией, связанные с разными механизмами [ Терминологический словарь 1975 ].
1. Лежащее в основе заболевания органическое поражение головного мозга, что ведет к развитию "органических" характерологических изменений.
2. Деятельность эпилептического очага, дезорганизующего работу мозга. В действительности правильнее было бы говорить не о дезорганизующем, а о реорганизующем влиянии эпилептического очага, так как очаг перестраивает работу мозга особым, специфическим образом (см. ниже).
3. Сам факт наличия эпилептических припадков нередко служит серьезным психическим стрессом как для самого больного, так и для его семьи и является причиной развития тревоги, депрессии или других расстройств. Это положение нашло аргументированное подтверждение при исследовании качества жизни больных эпилепсией [ Карлов ea 1998 , Карлов ea 1999 ].
4. Терапия, включающая противосудорожные, а нередко и психотропные препараты, сама по себе часто вызывает эмоциональные, интеллектуальные, мнестические и другие нарушения психики.
5. Наконец, допускается, что предрасположение к эпилепсии может ассоциироваться со специфическими изменениями личности. Анализируя полученные к настоящему времени данные, включая собственные материалы, можно сделать следующее заключение.
При большинстве форм эпилепсии специфические изменения психики отсутствуют. Примером может служить юношеская миоклоническая эпилепсия, при которой, по нашим данным, изменения психики (если они есть) проявляются главным образом чертами инфантилизма. В то же время развитие при эпилепсии специфических изменений личности вполне возможно, поскольку при этом заболевании возникает специфическая перестройка информационной функции нейронов [ Зенков ea 1995 ]. В конечном счете это ведет к эпилептизации всего мозга (эпилептический мозг) [ Карлов ea 1990 ].
Изменение психики в значительной степени зависит от локализации и латерализации эпилептогенного очага. Так, по данным нашей клиники, для левополушарных очагов характерны нарушения вербальной памяти, когнитивная дисфункция преимущественно в речевой сфере, игнорирование деталей, депрессия и тревога, для правополушарных - нарушения зрительной памяти, большая выраженность невербальных и пространственных расстройств, эмоциональная нестабильность, эйфоричность [ Селицкий ea 1995 ].
1. Механизмы эпилептизации.
2. Специфичность электрографических эпилептических паттернов.
3.Идентичность некоторых нейрофизиологических механизмов эпилептогенеза и нормальной мозговой активности.
4. Формирование в мозге двух специфических систем: патологической - эпилептической и системы защиты - антиэпилептической.
5. Зависимость эпилептогенеза от функционального состояния мозга.
6. Отношение между эпилептической и медленной активностью.
7. Межполушарные взаимодействия.
Известно, что основными электроэнцефалографическими феноменами при эпилепсии являются спайк (пик), острая волна, изолированные или в сопровождении последующей медленной волны комплексы спайк-волна, острая-медленная волна. Главным нейрофизиологическим феноменом на нейрональном уровне является пароксизмальный деполяризационный сдвиг мембранного потенциала , вследствие чего эпилептический нейрон не может стойко удерживать поляризацию и поэтому разряжается с высокой частотой. Для объяснения данного явления привлечены разные теории [ Пенфилд ea 1958 , Селицкий ea 1995 , Fisher ea 1995 , Gastaut ea 1959 ]:
1) концепция эпилептического нейрона: повреждение мембраны или метаболизма нейрона приводит к его сверхчувствительности;
2) концепция эпилептического окружения: нарушение регуляции концентрации экстрацеллюлярных ионов или трансмиттеров либо тех и других приводит к их дисбалансу и повышению нейронной возбудимости;
3) концепция нейронной популяции: массивная анатомическая и/или функциональная альтерация нейронов, которая вызывает в нервной сети облегчение возбудимости - скорее всего вследствие дефицита ингибирования.
4) В настоящее время к этому можно добавить еще одну концепцию: денервационная сверхчувствительность нейронов, о чем мы скажем ниже.
Не вдаваясь в генез интимных механизмов этих процессов - роли ионных каналов клеточных мембран, изменений чувствительности рецепторов различных подтипов возбуждающих и тормозных трансмиттерных систем и др., хотелось бы обратить внимание на следующий принципиальный факт.
Полярность мембраны нейронов поддерживается за счет деятельности ионного насоса, требующего адекватного энергетического обеспечения, в связи с чем тенденция к деполяризации мембран нейронов, в том числе пароксизмальный деполяризационный сдвиг мембранного потенциала, может усиливаться не только вследствие указанных выше механизмов, но и при расстройстве метаболической генерации энергии.
Поэтому гипоксические и ишемические состояния разной природы являются потенциально важными факторами эпилептогенеза.
Таким образом, как нарушение баланса возбуждающих (глутамат) и тормозных (ГАМК) трансмиттерных систем, так и расстройство метаболической генерации энергии конвергируют на одном и том же конечном элементе - электролитном ионном насосе , лимитируя его деятельность [ Сараджишвили ea 1977 ].
Процесс эпилептизации мозга в определенной степени связан также с возникающим прежде всего в эпилептогенном очаге (ЭО) и прогрессирующим дисбалансом между ограниченными возможностями кровоснабжения и повышенным энергетическим спросом.
Это подтверждено данными современных методов функциональной нейровизуализации мозга, продемонстрировавшими наличие вне приступа состояния гипометаболизма в ЭО [ Engel ea 1982 , Spenser ea 1994 ]. То же обнаружено и при экспериментальной хронической эпилепсии. Во время припадка возникает состояние гиперметаболизма, однако последний, видимо, недостаточен для удовлетворения возросшей метаболической потребности, так как после приступа метаболизм резко падает, что может коррелировать с депрессией на ЭЭГ [ Hagemann ea 1998 ].
Принципиальное положение: использование как в процессе эпилептогенеза, так и в подавлении эпилептической активности тех же физиологических механизмов, что и при нормальной деятельности мозга (см. таблицу ). На рис 1 представлены основные механизмы эпилептогенеза.
Наличие эпилептогенного поражения и локальная эпилептизация нейронов еще недостаточны для возникновения эпилепсии как болезни. Необходимо формирование эпилептического фокуса.
Поскольку в русскоязычной литературе, как правило, применяется эквивалентный термин " эпилептогенный очаг, фокус (ЭО) , я буду в дальнейшем пользоваться им. В действительности же эпилептический фокус - понятие электроэнцефалографическое, эпилептогенный очаг- клиническое и они неидентичны по существу. Математическая модель показывает, что для формирования ЭО необходимо 103-105 эпилептических нейронов [ Степанова ea 1985 ].
ЭО характеризуется иными, чем эпилептический нейрон, свойствами: чрезмерным возбуждением в виде синхронных и синфазных разрядов всех эпилептических нейронов - гиперсинхронный разряд, проявляющийся на ЭЭГ больных эпилепсией соответствующими электрографическими паттернами. В ЭО представлены как постоянно "эпилептично" функционирующие нейроны - обычно в центре, так и "дремлющие", вовлекающиеся в разряд при определенных условиях, что ведет периодически к нарастанию массы эпилептических нейронов, достаточной для развития приступа [ Clark ea 1997 , Fisher ea 1995 , Gastaut ea 1959 ].
Со времен Леннокса известно, что в нескольких процентах популяции у лиц, не страдающих эпилептическими припадками, на ЭЭГ выявляется эпилептическая активность [ Lennox ea 1960 ]. Таким образом, наличие ЭО может быть недостаточным для возникновения эпилептических припадков.
Дальнейшим этапом в прогрессировании эпилептогенеза является формирование эпилептической системы, т.е. вовлечение в эпилептический разряд определенных путей и образований мозга. ЭО индуцирует формирование этой системы. Он действует по законам экспериментальной kindling-эпилепсии, вызывая изменения чувствительности нейронов нейромедиаторных систем, снижая порог возбуждения, прежде всего путем повышения синаптической проводимости, и вызывая всю гамму нарушений, результатом чего является эпилептизация нейронов [ Шандра ea 1999 ].
Система антиэпилептической защиты мозга
В то же время удивительна устойчивость мозга к эпилептогенному воздействию: эпилепсия возникает только у 1% населения, в то время как те или иные поражения мозга встречаются минимум на порядок чаще. Это связано с тем, что ЭО формирует не только эпилептическую систему, но и систему антиэпилептической защиты . В нее входят мозжечок, ретикулярное ядро моста, хвостатое ядро. На основании клинических данных и результатов специальных экспериментальных исследований нами было установлено, что функцию антиэпилептической защиты выполняет фронтоорбитальная кора.
Так, в острых опытах на кроликах с созданием в сенсомоторной коре пенициллинового очага коагуляция фронтоорбитальной коры на порядок уменьшает время появления как эпилептической активности на ЭЭГ, так и самих судорог. В хронических опытах с созданием ЭО (алюминиевая паста) в сенсомоторной коре коагуляция фронтоорбитальной коры уменьшает, а ее стимуляция - существенно увеличивает время появления эпилептической активности и судорог [ Карлов ea 1980 ]. Это согласуется с нашими клиническими наблюдениями, согласно которым инициальный ЭС, как правило, есть проявление поражения лобной доли головного мозга, ее префронтальных отделов [ Карлов ea 1974 ].
По механизму отрицательной обратной связи через указанные структуры ЭО оказывается подавляющее влияние на эпилептогенез, в результате чего он может быть полностью блокирован. Баланс между эпилептической системой и системой противоэпилептической защиты в значительной степени зависит от базового функционального состояния мозга - баланса активирующих и дезактивирующих (синхронизирующих) влияний.
Недостаточность активирующих систем проявляется главным образом во II стадии фазы медленного сна (стадия таламо-кортикального рекрутирования, стадия сонных веретен) - при эпилепсии сна, при переходе от сна к бодрствованию (эпилепсия пробуждения) либо в состоянии бодрствования (эпилепсия бодрствования).
Каким способом система противоэпилептической защиты подавляет эпилептогенез? По нашим данным, к таким механизмам прежде всего относится медленная активность. Известно, что в классическом электроэнцефалографическом паттерне эпилепсии следующая за спайком медленная волна рассматривается как проявление антирекрутирующего, подавляющего влияния [ Gastaut ea 1959 ]. В глубоких стадиях фазы медленного сна эпилептическая активность "захлебывается" в медленной [ Биниауришвили ea 1985 , Rossi ea 1991 ].
Мы изучали роль медленной активности в подавлении эпилептической на модели опухолей роландовой области, дебютирующих эпилептическими припадками [ Карлов ea 1988 ]. Как видно из рис. 2 , по мере роста опухоли усиливается очаговая неврологическая симптоматика, появляются и затем нарастают общемозговые симптомы и медленная активность, а припадки и эпилептическая активность затухают.
Иными словами, эпилептогенное поражение увеличивается, а эпилептические припадки и эпилептическая активность идут на убыль. Непрерывное нарастание при этом медленной активности дает основание считать, что последняя подавляет эпилептическую активность. Такой же вывод следует из анализа судорожного ЭС. При благоприятной динамике ЭС, как было установлено нами (см. выше), подавление припадков происходит за счет активного механизма замещения эпилептической активности мозга медленной, при неблагоприятном - за счет пассивного механизма истощения энергетических ресурсов, что проявляется на ЭЭГ заменой эпилептической активности изоэлектрической линией.
Эпилепсия: механизмы межполушарного уровня
Малоизученными в эпилептогенезе являются механизмы межполушарного уровня. Проведенное в нашей клинике специальное изучение этого вопроса позволило установить, что при правополушарном очаге генерализации эпилептической активности часто непосредственно предшествует вспышка левополушарной активности.
Исследование синхронности биопотенциалов головного мозга у больных эпилепсией выявило ее нарастание по мере заболевания, преимущественно в левом полушарии [ Селицкий ea 1995 ]. Это позволило сформулировать концепцию, согласно которой при правополушарных очагах (у правшей) генерализация эпилептической активности происходит прежде всего с вовлечением генерализующихся субкортикальных структур левого полушария, тогда как при левополушарных - своего, а затем другого. Тем самым подтверждается выдвинутое нами ранее предположение о большей эпилептичности левополушарных ЭО по сравнению с правополушарными [ Карлов ea 1974 ].
Нами сформулировано положение о том, что конечным этапом эпилептогенеза при прогредиентном течении эпилепсии является тотальная эпилептизация нейронов - "эпилептический мозг". Под влиянием постепенного воздействия ЭО, запускающего по сути kindling- механизм, меняются функциональные свойства рецепторов трансмиттерных систем, синапсов и самих нейронов за пределами очага с постепенным вовлечением всего мозга.
Происходит прогрессирующее усложнение эпилептической системы, вовлечение в эпилептогенез новых структур. Постепенно изменяются информационные функции нейронов вне ЭО. Последний фактически не только дезорганизует функцию мозга, но и управляет им, реорганизуя его специфическим эпилептическим образом [ Бехтерева ea 1978 , Карлов ea 1990 ].
В механизме эпилептизации может иметь значение ряд механизмов, в том числе функциональное истощение интернейронов, обеспечивающих в норме селекцию поступающих импульсов [ Зенков ea 1995 ].
Возникает постоянный самоподдерживающий процесс, связанный со значительными перестройками на биологическом и молекулярном уровнях. В дальнейшем возникает метаболическая недостаточность нейронов вследствие превышения спроса над предложением, увеличения энергетических затрат и относительной недостаточности кровообращения.
Постепенно метаболическая недостаточность переходит в структурную с повреждением главным образом аксодендритических связей и преобладанием аксосоматических, характеризующихся легкостью запуска мембранных потенциалов [ Зенков ea 1995 ].
В этом процессе принимает участие и глия , которая на первых этапах компенсирует метаболическую недостаточность нейронов путем форсирования синтеза белка для нейронов (гипертрофия глии - морфологическое проявление этого процесса); на последующих этапах происходит истощение глии и развивается прогрессирующий глиоз, что приводит к уплотнению мозговой ткани, недостаточности капиллярного кровотока и другим нарушениям [ Ахмеров ea 1982 ].
При этом нарушается и аккумуляторная функция глии, в частности, при разрядке нейрона не аккумулируется калий, который, находясь в межклеточной жидкости, вызывает деполяризацию других нейронов [ Fisher ea 1995 ]. Приведенная схема эпилептизации мозга хорошо вписывается в характеристики механизма симптоматической эпилепсии.
Эпилепсия: микроструктурные нарушения нейронов
В последнее время "нащупываются" микроструктурные нарушения, которые могут лежать в основе эпилептогенеза. Чаще всего это эктопия нейронов мозговой коры, занимающих необычное положение [ Meencke ea 1984 , Meencke ea 1999 ]. Последнее сопровождается нарушением нейрональных связей, дефицитом афферентации, развитием деафферентационной сверхчувствительности. Даже если утверждать, что пейсмекером эпилептического припадка являются неспецифические ядра зрительного бугра, неясно, как он включается при данной ситуации.
Нами накоплены данные о том, что по крайней мере в части случаев при идиопатической генерализованной эпилепсии эпилептическая активность возникает в медиобазальных отделах больших полушарий головного мозга. Вначале такое утверждение основывалось на случаях, когда при классической картине типичного абсанса удавалось обнаружить очаговую эпилептическую активность на ЭЭГ и/или асимметрию латентных периодов и амплитуд компонентов зрительных вызванных потенциалов [ Карлов ea 1987 ]. Сейчас это убеждение подкреплено материалами, полученными нами совместно с В.В. Гнездицким с помощью метода многошаговой дипольной локализации.
Показана вовлеченность обширных участков мозга в генез спайк-волнового комплекса преимущественно корковых, но и с участием глубинных структур. Сделан вывод, что генерализованная билатерально-синхронная симметричная активность также может иметь фокальное происхождение - при расположении ЭО в медиальных отделах лобно-височной области или структурах таламуса с моментальной генерализацией [ Носкова ea 1999 ]. Эта сторона проблемы требует дальнейшего изучения. В случае ее подтверждения приведенная выше схема этапов эпилептогенеза становится универсальной.
В настоящее время благодаря использованию современных методов нейровизуализации и гистологического исследования мозга накоплен большой материал, позволяющий выделить три категории изменений в мозге как основы эпилептогенного поражения. Соответственно схеме S. Spenser 1998 г. [ Spenser ea 1998 ] в нашей модификации первая категория характеризуется на макроуровне врожденным нарушением развития (дисгенезия), на микроуровне синаптической дезорганизацией, на функциональном уровне нейрональной сверхчувствительностью.
Соответствующие изменения второй категории - приобретенные нарушения развития мозга, синаптическая реорганизация и нейрональная сверхчувствительность.
Третья категория характеризуется на макроуровне последствиями экзогенного поражения - посттравматическими, поствоспалительными и др., на микроуровне нарушениями в системе капилляр-нейроцит-глиоцит с развитием фокальной ишемии, на функциональном уровне превалированием возбуждения или дефицитом ингибирования.
Если учесть появившуюся в последние годы возможность прижизненного обнаружения церебральных макро- и даже некоторых микроструктурных нарушений, то, вероятно, приходит время создания иной классификации эпилептических приступов, основанной на учете трех факторов: клиники, структурной основы эпилептогенного поражения и данных ЭЭГ. В определении эпилепсии 1981 г. справедливо указано, что это заболевание характеризуется повторными эпилептическими припадками и сопровождается другими клиническими и параклиническими проявлениями. Важнейшее из клинических проявлений - изменения психики.
Эпилепсия: изменения психики
Уже давно высказано мнение, что описанные классиками психиатрии якобы характерные для эпилепсии изменения - ригидность и биполярность аффектов, патологическая обстоятельность и др. наблюдались ими у больных с хроническим течением эпилепсии, годами находившихся в психиатрических больницах и постоянно получавших большие дозы брома, а впоследствии фенобарбитала. Эксперты ВОЗ выделяют различные изменения психики у больных эпилепсией, связанные с разными механизмами [ Терминологический словарь 1975 ].
1. Лежащее в основе заболевания органическое поражение головного мозга, что ведет к развитию "органических" характерологических изменений.
2. Деятельность эпилептического очага, дезорганизующего работу мозга. В действительности правильнее было бы говорить не о дезорганизующем, а о реорганизующем влиянии эпилептического очага, так как очаг перестраивает работу мозга особым, специфическим образом (см. ниже).
3. Сам факт наличия эпилептических припадков нередко служит серьезным психическим стрессом как для самого больного, так и для его семьи и является причиной развития тревоги, депрессии или других расстройств. Это положение нашло аргументированное подтверждение при исследовании качества жизни больных эпилепсией [ Карлов ea 1998 , Карлов ea 1999 ].
4. Терапия, включающая противосудорожные, а нередко и психотропные препараты, сама по себе часто вызывает эмоциональные, интеллектуальные, мнестические и другие нарушения психики.
5. Наконец, допускается, что предрасположение к эпилепсии может ассоциироваться со специфическими изменениями личности. Анализируя полученные к настоящему времени данные, включая собственные материалы, можно сделать следующее заключение.
При большинстве форм эпилепсии специфические изменения психики отсутствуют. Примером может служить юношеская миоклоническая эпилепсия, при которой, по нашим данным, изменения психики (если они есть) проявляются главным образом чертами инфантилизма. В то же время развитие при эпилепсии специфических изменений личности вполне возможно, поскольку при этом заболевании возникает специфическая перестройка информационной функции нейронов [ Зенков ea 1995 ]. В конечном счете это ведет к эпилептизации всего мозга (эпилептический мозг) [ Карлов ea 1990 ].
Изменение психики в значительной степени зависит от локализации и латерализации эпилептогенного очага. Так, по данным нашей клиники, для левополушарных очагов характерны нарушения вербальной памяти, когнитивная дисфункция преимущественно в речевой сфере, игнорирование деталей, депрессия и тревога, для правополушарных - нарушения зрительной памяти, большая выраженность невербальных и пространственных расстройств, эмоциональная нестабильность, эйфоричность [ Селицкий ea 1995 ].
1. Механизмы эпилептизации.
2. Специфичность электрографических эпилептических паттернов.
3.Идентичность некоторых нейрофизиологических механизмов эпилептогенеза и нормальной мозговой активности.
4. Формирование в мозге двух специфических систем: патологической - эпилептической и системы защиты - антиэпилептической.
5. Зависимость эпилептогенеза от функционального состояния мозга.
6. Отношение между эпилептической и медленной активностью.
7. Межполушарные взаимодействия.
Известно, что основными электроэнцефалографическими феноменами при эпилепсии являются спайк (пик), острая волна, изолированные или в сопровождении последующей медленной волны комплексы спайк-волна, острая-медленная волна. Главным нейрофизиологическим феноменом на нейрональном уровне является пароксизмальный деполяризационный сдвиг мембранного потенциала , вследствие чего эпилептический нейрон не может стойко удерживать поляризацию и поэтому разряжается с высокой частотой. Для объяснения данного явления привлечены разные теории [ Пенфилд ea 1958 , Селицкий ea 1995 , Fisher ea 1995 , Gastaut ea 1959 ]:
1) концепция эпилептического нейрона: повреждение мембраны или метаболизма нейрона приводит к его сверхчувствительности;
2) концепция эпилептического окружения: нарушение регуляции концентрации экстрацеллюлярных ионов или трансмиттеров либо тех и других приводит к их дисбалансу и повышению нейронной возбудимости;
3) концепция нейронной популяции: массивная анатомическая и/или функциональная альтерация нейронов, которая вызывает в нервной сети облегчение возбудимости - скорее всего вследствие дефицита ингибирования.
4) В настоящее время к этому можно добавить еще одну концепцию: денервационная сверхчувствительность нейронов, о чем мы скажем ниже.
Не вдаваясь в генез интимных механизмов этих процессов - роли ионных каналов клеточных мембран, изменений чувствительности рецепторов различных подтипов возбуждающих и тормозных трансмиттерных систем и др., хотелось бы обратить внимание на следующий принципиальный факт.
Полярность мембраны нейронов поддерживается за счет деятельности ионного насоса, требующего адекватного энергетического обеспечения, в связи с чем тенденция к деполяризации мембран нейронов, в том числе пароксизмальный деполяризационный сдвиг мембранного потенциала, может усиливаться не только вследствие указанных выше механизмов, но и при расстройстве метаболической генерации энергии.
Поэтому гипоксические и ишемические состояния разной природы являются потенциально важными факторами эпилептогенеза.
Таким образом, как нарушение баланса возбуждающих (глутамат) и тормозных (ГАМК) трансмиттерных систем, так и расстройство метаболической генерации энергии конвергируют на одном и том же конечном элементе - электролитном ионном насосе , лимитируя его деятельность [ Сараджишвили ea 1977 ].
Процесс эпилептизации мозга в определенной степени связан также с возникающим прежде всего в эпилептогенном очаге (ЭО) и прогрессирующим дисбалансом между ограниченными возможностями кровоснабжения и повышенным энергетическим спросом.
Это подтверждено данными современных методов функциональной нейровизуализации мозга, продемонстрировавшими наличие вне приступа состояния гипометаболизма в ЭО [ Engel ea 1982 , Spenser ea 1994 ]. То же обнаружено и при экспериментальной хронической эпилепсии. Во время припадка возникает состояние гиперметаболизма, однако последний, видимо, недостаточен для удовлетворения возросшей метаболической потребности, так как после приступа метаболизм резко падает, что может коррелировать с депрессией на ЭЭГ [ Hagemann ea 1998 ].
Принципиальное положение: использование как в процессе эпилептогенеза, так и в подавлении эпилептической активности тех же физиологических механизмов, что и при нормальной деятельности мозга (см. таблицу ). На рис 1 представлены основные механизмы эпилептогенеза.
Наличие эпилептогенного поражения и локальная эпилептизация нейронов еще недостаточны для возникновения эпилепсии как болезни. Необходимо формирование эпилептического фокуса.
Поскольку в русскоязычной литературе, как правило, применяется эквивалентный термин " эпилептогенный очаг, фокус (ЭО) , я буду в дальнейшем пользоваться им. В действительности же эпилептический фокус - понятие электроэнцефалографическое, эпилептогенный очаг- клиническое и они неидентичны по существу. Математическая модель показывает, что для формирования ЭО необходимо 103-105 эпилептических нейронов [ Степанова ea 1985 ].
ЭО характеризуется иными, чем эпилептический нейрон, свойствами: чрезмерным возбуждением в виде синхронных и синфазных разрядов всех эпилептических нейронов - гиперсинхронный разряд, проявляющийся на ЭЭГ больных эпилепсией соответствующими электрографическими паттернами. В ЭО представлены как постоянно "эпилептично" функционирующие нейроны - обычно в центре, так и "дремлющие", вовлекающиеся в разряд при определенных условиях, что ведет периодически к нарастанию массы эпилептических нейронов, достаточной для развития приступа [ Clark ea 1997 , Fisher ea 1995 , Gastaut ea 1959 ].
Со времен Леннокса известно, что в нескольких процентах популяции у лиц, не страдающих эпилептическими припадками, на ЭЭГ выявляется эпилептическая активность [ Lennox ea 1960 ]. Таким образом, наличие ЭО может быть недостаточным для возникновения эпилептических припадков.
Дальнейшим этапом в прогрессировании эпилептогенеза является формирование эпилептической системы, т.е. вовлечение в эпилептический разряд определенных путей и образований мозга. ЭО индуцирует формирование этой системы. Он действует по законам экспериментальной kindling-эпилепсии, вызывая изменения чувствительности нейронов нейромедиаторных систем, снижая порог возбуждения, прежде всего путем повышения синаптической проводимости, и вызывая всю гамму нарушений, результатом чего является эпилептизация нейронов [ Шандра ea 1999 ].
Система антиэпилептической защиты мозга
В то же время удивительна устойчивость мозга к эпилептогенному воздействию: эпилепсия возникает только у 1% населения, в то время как те или иные поражения мозга встречаются минимум на порядок чаще. Это связано с тем, что ЭО формирует не только эпилептическую систему, но и систему антиэпилептической защиты . В нее входят мозжечок, ретикулярное ядро моста, хвостатое ядро. На основании клинических данных и результатов специальных экспериментальных исследований нами было установлено, что функцию антиэпилептической защиты выполняет фронтоорбитальная кора.
Так, в острых опытах на кроликах с созданием в сенсомоторной коре пенициллинового очага коагуляция фронтоорбитальной коры на порядок уменьшает время появления как эпилептической активности на ЭЭГ, так и самих судорог. В хронических опытах с созданием ЭО (алюминиевая паста) в сенсомоторной коре коагуляция фронтоорбитальной коры уменьшает, а ее стимуляция - существенно увеличивает время появления эпилептической активности и судорог [ Карлов ea 1980 ]. Это согласуется с нашими клиническими наблюдениями, согласно которым инициальный ЭС, как правило, есть проявление поражения лобной доли головного мозга, ее префронтальных отделов [ Карлов ea 1974 ].
По механизму отрицательной обратной связи через указанные структуры ЭО оказывается подавляющее влияние на эпилептогенез, в результате чего он может быть полностью блокирован. Баланс между эпилептической системой и системой противоэпилептической защиты в значительной степени зависит от базового функционального состояния мозга - баланса активирующих и дезактивирующих (синхронизирующих) влияний.
Недостаточность активирующих систем проявляется главным образом во II стадии фазы медленного сна (стадия таламо-кортикального рекрутирования, стадия сонных веретен) - при эпилепсии сна, при переходе от сна к бодрствованию (эпилепсия пробуждения) либо в состоянии бодрствования (эпилепсия бодрствования).
Каким способом система противоэпилептической защиты подавляет эпилептогенез? По нашим данным, к таким механизмам прежде всего относится медленная активность. Известно, что в классическом электроэнцефалографическом паттерне эпилепсии следующая за спайком медленная волна рассматривается как проявление антирекрутирующего, подавляющего влияния [ Gastaut ea 1959 ]. В глубоких стадиях фазы медленного сна эпилептическая активность "захлебывается" в медленной [ Биниауришвили ea 1985 , Rossi ea 1991 ].
Мы изучали роль медленной активности в подавлении эпилептической на модели опухолей роландовой области, дебютирующих эпилептическими припадками [ Карлов ea 1988 ]. Как видно из рис. 2 , по мере роста опухоли усиливается очаговая неврологическая симптоматика, появляются и затем нарастают общемозговые симптомы и медленная активность, а припадки и эпилептическая активность затухают.
Иными словами, эпилептогенное поражение увеличивается, а эпилептические припадки и эпилептическая активность идут на убыль. Непрерывное нарастание при этом медленной активности дает основание считать, что последняя подавляет эпилептическую активность. Такой же вывод следует из анализа судорожного ЭС. При благоприятной динамике ЭС, как было установлено нами (см. выше), подавление припадков происходит за счет активного механизма замещения эпилептической активности мозга медленной, при неблагоприятном - за счет пассивного механизма истощения энергетических ресурсов, что проявляется на ЭЭГ заменой эпилептической активности изоэлектрической линией.
Эпилепсия: механизмы межполушарного уровня
Малоизученными в эпилептогенезе являются механизмы межполушарного уровня. Проведенное в нашей клинике специальное изучение этого вопроса позволило установить, что при правополушарном очаге генерализации эпилептической активности часто непосредственно предшествует вспышка левополушарной активности.
Исследование синхронности биопотенциалов головного мозга у больных эпилепсией выявило ее нарастание по мере заболевания, преимущественно в левом полушарии [ Селицкий ea 1995 ]. Это позволило сформулировать концепцию, согласно которой при правополушарных очагах (у правшей) генерализация эпилептической активности происходит прежде всего с вовлечением генерализующихся субкортикальных структур левого полушария, тогда как при левополушарных - своего, а затем другого. Тем самым подтверждается выдвинутое нами ранее предположение о большей эпилептичности левополушарных ЭО по сравнению с правополушарными [ Карлов ea 1974 ].
Нами сформулировано положение о том, что конечным этапом эпилептогенеза при прогредиентном течении эпилепсии является тотальная эпилептизация нейронов - "эпилептический мозг". Под влиянием постепенного воздействия ЭО, запускающего по сути kindling- механизм, меняются функциональные свойства рецепторов трансмиттерных систем, синапсов и самих нейронов за пределами очага с постепенным вовлечением всего мозга.
Происходит прогрессирующее усложнение эпилептической системы, вовлечение в эпилептогенез новых структур. Постепенно изменяются информационные функции нейронов вне ЭО. Последний фактически не только дезорганизует функцию мозга, но и управляет им, реорганизуя его специфическим эпилептическим образом [ Бехтерева ea 1978 , Карлов ea 1990 ].
В механизме эпилептизации может иметь значение ряд механизмов, в том числе функциональное истощение интернейронов, обеспечивающих в норме селекцию поступающих импульсов [ Зенков ea 1995 ].
Возникает постоянный самоподдерживающий процесс, связанный со значительными перестройками на биологическом и молекулярном уровнях. В дальнейшем возникает метаболическая недостаточность нейронов вследствие превышения спроса над предложением, увеличения энергетических затрат и относительной недостаточности кровообращения.
Постепенно метаболическая недостаточность переходит в структурную с повреждением главным образом аксодендритических связей и преобладанием аксосоматических, характеризующихся легкостью запуска мембранных потенциалов [ Зенков ea 1995 ].
В этом процессе принимает участие и глия , которая на первых этапах компенсирует метаболическую недостаточность нейронов путем форсирования синтеза белка для нейронов (гипертрофия глии - морфологическое проявление этого процесса); на последующих этапах происходит истощение глии и развивается прогрессирующий глиоз, что приводит к уплотнению мозговой ткани, недостаточности капиллярного кровотока и другим нарушениям [ Ахмеров ea 1982 ].
При этом нарушается и аккумуляторная функция глии, в частности, при разрядке нейрона не аккумулируется калий, который, находясь в межклеточной жидкости, вызывает деполяризацию других нейронов [ Fisher ea 1995 ]. Приведенная схема эпилептизации мозга хорошо вписывается в характеристики механизма симптоматической эпилепсии.
Эпилепсия: микроструктурные нарушения нейронов
В последнее время "нащупываются" микроструктурные нарушения, которые могут лежать в основе эпилептогенеза. Чаще всего это эктопия нейронов мозговой коры, занимающих необычное положение [ Meencke ea 1984 , Meencke ea 1999 ]. Последнее сопровождается нарушением нейрональных связей, дефицитом афферентации, развитием деафферентационной сверхчувствительности. Даже если утверждать, что пейсмекером эпилептического припадка являются неспецифические ядра зрительного бугра, неясно, как он включается при данной ситуации.
Нами накоплены данные о том, что по крайней мере в части случаев при идиопатической генерализованной эпилепсии эпилептическая активность возникает в медиобазальных отделах больших полушарий головного мозга. Вначале такое утверждение основывалось на случаях, когда при классической картине типичного абсанса удавалось обнаружить очаговую эпилептическую активность на ЭЭГ и/или асимметрию латентных периодов и амплитуд компонентов зрительных вызванных потенциалов [ Карлов ea 1987 ]. Сейчас это убеждение подкреплено материалами, полученными нами совместно с В.В. Гнездицким с помощью метода многошаговой дипольной локализации.
Показана вовлеченность обширных участков мозга в генез спайк-волнового комплекса преимущественно корковых, но и с участием глубинных структур. Сделан вывод, что генерализованная билатерально-синхронная симметричная активность также может иметь фокальное происхождение - при расположении ЭО в медиальных отделах лобно-височной области или структурах таламуса с моментальной генерализацией [ Носкова ea 1999 ]. Эта сторона проблемы требует дальнейшего изучения. В случае ее подтверждения приведенная выше схема этапов эпилептогенеза становится универсальной.
