Побочные эффекты от лечения

Вопросы безопасности противоэпилептической терапии играют особенно важную роль в связи с длительностью лечения и необходимостью регулярного приема ПЭП (ежедневно, обычно несколько раз в день). 

Показатели безопасности терапии значительно варьируют у разных ПЭП. Негативные последствия терапии, связанные с побочными реакциями, могут перевешивать любой положительный эффект терапии, связанный с редукцией приступов. Так как в настоящее время в арсенале врача-эпилептолога имеется множество эффективных ПЭП, есть возможность избегать назначения при лечении эпилепсии препаратов с серьезными побочными реакциями, особенно, препаратов, вызывающих фатальные побочные реакции, тератогенный эффект и побочные реакции, значительно снижающие качество жизни пациентов. Из новых ПЭП леветирацетам рассматривается как препарат с наилучшей переносимостью, минимально выраженными побочными реакциями. Карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал и зонисамид могут вызывать реакции идиосинкразии и синдром гиперчувствительности, который может привести к летальному исходу.

У женщин, детей и пожилых пациентов наиболее высок риск развития побочных реакций при приеме некоторых ПЭП; в то же время у этих особых категорий пациентов чаще встречаются побочные реакции определенного типа. Например, при приеме вальпроата наибольший риск развития побочных реакций существует у младенцев и женщин детородного возраста. Женщины более чувствительны к некоторым специфическим побочным реакциям ПЭП, чем мужчины, в том числе отмечаются: негативное влияние вальпроатов на репродуктивную функцию; повышение массы тела и синдром поликистозных яичников; косметические нарушения (фенитоин); риск тератогенности (препараты, относящиеся к категории D — обладающие тератогенным действием); снижение эффективности гормональной контрацепции и вероятность возникновения беременности (ПЭП-индукторы ферментов печени и ламотриджин).

Дети более чувствительны к некоторым специфическим побочным реакциям ПЭП, чем взрослые, в том числе отмечаются: гепатотоксичность и нарушение функции поджелудочной железы при приеме вальпроатов; синдром гиперчувствительности при приеме ламотриджина; гиперактивность и когнитивные нарушения при приеме фенобарбитала: ангидроз при приеме топирамата.

Необходимо учитывать возможность перекрестной чувствительности к ПЭП, которые могут вызывать синдром гиперчувствительности; назначение ПЭП этой группы не рекомендуется пациентам, у которых в прошлом возникали реакции идиосинкразии на любой из этих препаратов. Появление кожной сыпи — ранний индикатор, требующий немедленной отмены препарата в связи с опасностью развития синдрома Стивенса—Джонсона и синдрома гиперчувствительности.

При проведении противоэпилептической терапии у детей необходимо тщательно контролировать негативное влияние на рост и массу тела. Изменение последней, связанное с лечением, является важной проблемой, особенно у женщин (так как у этой категории пациентов повышен риск развития синдрома поликистозных яичников). 

Повышение массы тела может вызывать следующие ПЭП: габапентин, прегабалин, вальпроат, вигабатрин и карбамазепин (влияние на массу тела последнего встречается реже и менее выражено). Значительное снижение массы тела (которое может иметь стойкий характер) может быть вызвано приемом топирамата (а также зонисамида и фелбамата). Ламотриджин, леветирацетам и фенитоин на этот показатель не влияют.

Если рассмотреть побочные действия и осложнения ПЭП в зависимости от влияния на системы органов, то можно отметить следующее.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, запоры, поносы, анорексия, повышение аппетита, боли в животе) относятся к наиболее распространенным побочным эффектам ПЭП, особенно оказывающих влияние на ферменты печени — вальпроаты, карбамазепин и др. Легкие и умеренно выраженные желудочно-кишечные расстройства, не проходящие самостоятельно или при снижении дозы, как правило, не требуют отмены препарата и корригируются на фоне симптоматической терапии (препараты, улучшающие функцию печени, ферменты и препараты, улучшающие моторику желудочно-кишечного тракта, антацидные препараты).

Один из распространенных побочных эффектов — повышение уровня печеночных ферментов. Известно, что повышение уровня аминотрансфераз наблюдается у 30— 50% пациентов, принимающих ПЭП группы вальпроевой кислоты, что может являться дозозависимым обратимым состоянием и наблюдаться в инициальном периоде терапии, а также в сочетании с фенобарбиталом или фенитоином. В этом случае отмены препарата не требуется; целесообразным будет проведение курсов гепатопротекторной терапии. Это бессимптомное повышение уровня ферментов печени следует отличать от развития лекарственного гепатита с развитием печеночной недостаточности. Токсический гепатит относится к реакциям идиосинкразии и характеризуется тяжелым течением и высокой летальностью. Риск его развития выше у детей до 2—3 лет (особенно в условиях политерапии) у пациентов с метаболическими нарушениями, заболеваниями печени в семейном анамнезе и при одновременном применении салицилатов (аспирина). 

Отмена вальпроатов и симптоматическая терапия в некоторых случаях не препятствуют прогрессированию печеночной недостаточности. Больные и их родственники должны быть информированы о проявлениях первых симптомов печеночной недостаточности и при их появлении немедленно обратиться к врачу. Для снижения риска гепатопатии необходим регулярный контроль уровня энзимов печени, билирубина, протромбина в первые 6 мес терапии. Рекомендуется прекращать лечение вальпроевой кислотой при превышении уровня ферментов печени в 3 раза. Возможно развитие гепатотоксического эффекта при приеме фелбамата, фенитоина и карбамазепина. При заболеваниях печени рекомендуется избегать назначения фенобарбитала и примидона, особенно учитывая седативный эффект барбитуратов, который может мешать правильной оценке печеночной энцефалопатии.

К числу серьезных осложнений, которые крайне редко могут встречаться при приеме вальпроевой кислоты или карбамазепина, отно сится панкреатит, поэтому нарушение функции поджелудочной железы является противопоказанием к назначению этих препаратов.

Гематологические побочные реакции. ПЭП могут вызывать побочные реакции и осложнения со стороны органов кроветворения, к ним относятся редкие осложнения — апластическая анемия, агранулоцитоз, мегалобластическая анемия, а наиболее часто встречаются лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения. Наибольшим гематотоксическим действием обладает фелбамат. В целом большинство негативных влияний на кровь носит дозозависимый характер. 

Целесообразно назначение фолиевой кислоты, как стимулятора гемопоэза. Необходимо проводить мониторинг анализов крови. Наиболее часто дозозависимые нарушения со стороны крови (снижение тромбоцитов, нарушение свертываемости) связано с назначением вальпроатов. Такие провоцирующие факторы, как инфекции и прием некоторых препаратов (антиагрегантов, например, аспирина), могут усугубить имеющиеся нарушения и привести к декомпенсации видимого клинического благополучия. Поэтому при возникновении вирусных инфекций у детей, больных эпилепсией и получающих противоэпилептическую терапию, прием салицилатов строго противопоказан. Оперативные вмешательства у пациентов, находящихся на терапии препаратами вальпроевой кислоты, следует проводить с учетом этих данных.

Побочные реакции и осложнения со стороны кожи, ее придатков и слизистых оболочек. Кожные сыпи являются одним из наиболее частых побочных эффектов ПЭП. Риск этого осложнения может быть сведен к минимуму, если терапия начинается с низких доз и наращивание дозы происходит медленно. При появлении пятнисто-папулезной сыпи препарат должен быть отменен. При применении ламотриджина риск развития кожных высыпаний повышается в детском возрасте, в сочетании с вальпроевой кислотой и при быстром наращивании дозы препарата. 

Наиболее редким, но опасным осложнением являются синдром Стивенса—Джонсона и его крайнее проявление, токсический эпидермальный некролиз или синдром Лайела. Синдром Стивена—Джонсона зарегистрирован при приеме ламотриджина, фенитоина, карбамазепина и вальпроевой кислоты. Обязательная отмена препарата при появлении даже незначительно выраженной сыпи связана с вероятностью трансформации сыпи в синдром Стивена—Джонсона, если препарат не будет отменен.

У больных, получающих фенитоин, может наблюдаться гиперплазия десен. Развитие лекарственной алопеции и ее выраженность зависит как от принимаемого препарата, так и от индивидуальных особенностей пациента. Лекарственно индуцированная алопеция обычно бывает диффузной и обратимой. Выпадение волос может развиваться при применении вальпроевой кислоты, карбамазепина и фенитоина. Выпадение волос может быть менее выраженным на фоне местной терапии — шампуни на основе плаценты и трав (крапива, корень лопуха и др.), уменьшаться после снижения дозы или самопроизвольно прекращаться через 8—12 мес терапии. Вырастающие вновь волосы могут быть более кудрявыми, чем прежде, иногда они несколько отличаются по цвету. Выпадение волос может быть связано с гипотиреозом, развивающимся на фоне приема ПЭП и с гиперандрогенией. С приемом лекарственных препаратов также может быть связан и избыточный рост волос (гирсутизм, гипертрихоз), что наиболее часто наблюдается при приеме фенитоина (у 9% пациентов).

Системные заболевания. Это редкие осложнения противоэпилептической терапии. Волчаночно-подобный синдром может развиться на фоне приема фенитоина, этосуксимида, карбамазепина, ламотриджина. Лечение ламотрижином может осложняться развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания и рабдомиолиза. При приеме карбамазепина возможно развитие острых легочных реакций аллергического происхождения.

Синдром гиперчувствительности является идиосинкразической системной реакцией. Это редкое, но потенциально фатальное осложнение противоэпилептической терапии. Клинические проявления включают лихорадку, экзантему (макулопапулезная сыпь), лимфоаденопатию, лейкоцитоз в сочетании с эозинофилией и/или лимфоцитозом. В некоторых случаях определяется вовлечение в патологический процесс одного или несколько органов с развитием гепатита, нефрита, пневмопатии и др. Синдром описан при приеме фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала. Подтверждением диагноза синдрома гиперчувствительности может быть реакция пролиферации моноцитов периферической крови в ответ на введение препарата. Назначение препарата противопоказано, если синдром гиперчувствительности на фоне приема препарата наблюдался не только у самого больного в прошлом, но также и у его ближайших родственников.

Поражение сердечно-сосудистой системы. Существует небольшой риск развития дисфункции сердечно-сосудистой системы у молодых здоровых пациентов на фоне приема карбамазепина, однако в целом это встречается крайне редко. Следует иметь в виду возможность развития подобных осложнений у предрасположенных людей (особенно у лиц со слабостью синусового узла). Группу риска составляют и дети с туберозным склерозом и рабдомиомой. Среди осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в процессе приема карбамазепина описано нарушение сердечной проводимости, гипертензия и застойная сердечная недостаточность. Другие ПЭП, как правило, не оказывают негативного влияния на сердечно-сосудистую систему.

Нарушение функции почек. ПЭП крайне редко вызывают поражения почек, и, чаще всего, поражение почек является одним из компонентов мультисистемой реакции. Нефрит (остро развившийся) может быть компонентом синдрома гиперчувствительности. Это осложнение встречается крайне редко при приеме препаратов вальпроевой кислоты, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала. Нефролитиаз в редких случаях развивается у 1—1,5% взрослых, получающих топирамат. В большинстве случаев образование камней наблюдается у больных мужского пола. Многие пациенты не нуждаются в хирургическом лечении, что может быть обусловлено в одних случаях аутоэкскрецией микролитов, в других — применением лизирующих препаратов, иногда — литотрипсии. Поэтому топирамат следует с осторожностью назначать пациентам группы риска по мочекаменной болезни (при указании в наследственном анамнезе на мочекаменную болезнь и/или наличии гиперкальциурии). Риск может быть повышен у больных, принимающих сопутствующие препараты, способствующие нефролитиазу. В целях профилактики образования мочевых конкрементов рекомендуют использовать адекватную гидратацию организма и избегать ингибиторов кальция, в частности, ацетазоламида. Лечение ламикталом может осложниться развитием почечной недостаточности.

Влияние на костно-мышечную систему. Назначение вальпроатов и карбамазепина может приводить к развитию остеопороза. Необходимо назначать препараты кальция в сочетании с витамином D.

Эндокринные и обменные нарушения. Прием ПЭП может приводить к появлению таких эндокринных нарушений, как увеличение массы тела, нарушение менструального цикла (олиго-, аменорея), гиперандрогенизм, поликистоз яичников, субклинический гипотиреоз. Наиболее часто выраженное увеличение массы тела ассоциируется с приемом препаратов вальпроевой кислоты, редко — карбамазепина. Прибавка в массе может быть причиной отмены препарата, особенно у девочек-подростков, однако при высокой эффективности антиконвульсантов это решение является ошибочным: необходимо продолжать прием препарата в сочетании с такими мероприятиями, как диета, доступные для пациента физические упражнения, прием препаратов, улучшающих деятельность печени и желудочно-кишечного тракта. При выраженном ожирении необходимо наблюдение эндокринолога. Фенитоин, фенобарбитал, вальпроат натрия и карбамазепин могут вызывать подъем уровня липопротеидов высокой плотности.

Снижение массы тела — один из основных отдаленных эффектов терапии топираматом. При выраженном снижении массы тела может потребоваться его отмена.

ПЭП могут оказывать влияние на уровень женских и мужских половых гормонов. Некоторые авторы отмечают, что препараты вальпроевой кислоты могут вызвать ожирение и поликистоз яичников, особенно в тех случаях, когда лечение начинается ранее 25-летнего возраста, о чем необходимо помнить лечащему врачу и проводить мониторинг соматического состояния пациентки, исследуя гормональный профиль и проводя ультразвуковое исследование. При приеме вальпроатов возможно нарушение менструального цикла.

Фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и вальпроаты могут оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Гипотиреоз чаще регистрируют у лиц, проживающих в районах с избыточным содержанием йода, и, напротив, гипертиреоз превалирует в местах с дефицитом йода. Клинически выраженные нарушения чаще возникают у больных с заболеваниями щитовидной железы в анамнезе.

Могут наблюдаться также и другие гормональные и обменные нарушения. Гипонатриемия представляет собой достаточно редкий дозозависимый эффект карбамазепина и его аналога окскарбазепина; может сочетаться с задержкой жидкости и послужить причиной появления нарушений со стороны ЦНС, включая тошноту, летаргию и головокружение.

Неврологические и психические расстройства. Большинство ПЭП могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию ЦНС. Наиболее нейротоксичными препаратами считаются барбитураты, гидантоины и бензодиазепины. Из нейротоксических реакций наиболее часто встречаются — нарушения когнитивных функций, нарушения в аффективно-личностной сфере, гиперкинезы, седативный эффект, головная боль, головокружение, нарушения сна, диплопия, атаксия, нарушения слуха и зрения, и такие специфические нарушения, как трудности подбора слов (при приеме топирамата). Подчеркнем, что практически нет ПЭП, которые не вызывали бы нейротоксических реакций.

Таким образом, при рациональном подборе ПЭП достигается максимальная эффективность терапии (снижение частоты приступов), и во многих случаях удается избежать возникновения побочных эффектов терапии, а при их своевременном выявлении симптоматическая корригирующая терапия может позволить продолжать прием ПЭП. Такой подход к ведению больного (рациональная противоэпилептическая терапия) значительно сказывается на здоровье пациента, а следовательно и на качестве его жизни.

Статья "Современные принципы терапии эпилепсии " «ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2010, №6, с. 24-36 из главы "Безопасность и переносимость противоэпилептической терапии"