Аггравация эпилепсии при приеме ПС препаратов

[astelo]

ПС - противосудорожные препараты
http://www.mif-ua.com/archive/article/7443

[astelo]

http://www.strafford.ru/3109130.php

[Натэлла]

Аггравация
Аггравация (от лат. aggravare - отягощать) - клиническое нарушение. Преднамеренное преувеличение тяжести фактически имеющихся болезненных симптомов и субъективных болезненных ощущений. В отличие от симуляции в основе аггравации все же лежит действительно болезненное расстройство. По мнению С.С. Корсакова - , аггравация обусловлена и заболеванием (часто это может быть истерия), и личностью самого больного.
http://dic.academic.ru/dic.nsf/psihologic/74

http://www.mif-ua.com/archive/article/7443

Резюме

Противоэпилептические препараты, как это не парадоксально, могут стать причиной учащения приступов или развития нового типа приступов у некоторых больных эпилепсией. Механизмы аггравации приступов вследствие приема противоэпилептических средств неизвестны, возможно, они связаны с фармакологическими особенностями препаратов данной группы. В этой статье описываются несколько клинических случаев появления приступов и усугубления течения эпилепсии вследствие приема противоэпилептических средств, а также обсуждаются возможные механизмы такого парадоксального воздействия препаратов. Аггравация приступов может быть вызвана приемом практически любого препарата. В основе такого воздействия, как правило, лежат 2 механизма — увеличение трансмиссии, опосредованной g-аминомасляной кислотой, или блокада потенциалзависимых натриевых каналов. Проблема развития приступов, индуцированных приемом противоэпилептических препаратов, а также четкого определения типа приступа актуальна; очень важно четко установить тип приступа независимо от того, развился ли новый тип или приступы такие же, как и ранее.

[Натэлла]

http://www.strafford.ru/3109130.php

Аггравация эпилептических приступов, обусловленная приемом антиэпилептических препаратов

лечащему врачу необходимо всегда быть готовым к переменам основных симптомов заболевания и к изменению тактики антиэпилептической терапии. Количество антиэпилептических препаратов постоянно увеличивается, и развитие парадоксального учащения (аггравации) приступов на фоне антиэпилептической терапии становится одной из наиболее серьезных проблем в лечении эпилепсии.

Аггравация эпилепсии – это встречающийся в любых возрастных группах и при разных формах эпилепсии (чаще при идиопатических генерализованных эпилепсиях и у детей) парадоксальный фармакодинамический эффект антконвульсантов (антиэпилептических препаратов), в виде учащения и утяжеления эпилептических приступов вплоть до развития эпилептического статуса (судорожного, бессудорожного, эпилептического статуса сна), а также появления новых видов приступов, но носящий обратимый характер при отмене или снижении дозы антиэпилептического препарата, вызвавшего данные парадоксальные проявления. (!)
Е. Perucca и соавт. (1998) предложили подразделять все случаи аггравации на 2-е категории: (1) на парадоксальную интоксикацию – аггравацию, связанную с применением чрезмерно высоких доз антиэпилептического препарата, то есть связанную с его передозировкой, или с избыточным количеством антиэпилептических препаратов (АЭП) при политерапии; (2) на селективную (фармакодинамическую, лекарственно зависимую) аггравацию, то есть аггравацию, обусловленную специфическим негативным воздействием определенных АЭП на конкретные типы приступов.

ПАРАДОКСАЛЬНАЯ ИНТОКСИКАЦИЯ
Парадоксальная интоксикация является неспецифическим процессом, который возможен при применении практически всех АЭП в чрезмерных дозах карбамазепина, вальпроата, фенитоина, фенобарбитала и др. (случайная или преднамеренная передозировка), но чаще всего встречается при приеме фенитоина. Передозировка противосудорожных препаратов может спровоцировать появление приступов даже у пациентов, не страдающих эпилепсией.
Многими авторами описаны случаи учащения эпилептических приступов (!) вплоть до развития эпилептического статуса при отравлении карбамазепином, причем они могут сочетаться с другими симптомами интоксикации: нарушением сознания, сердечного ритма (синусовая тахикардия и атриовентрикулярная блокада), галлюцинациями, гиперкинезами (хореиформными и миоклоническими), атаксией, нистагмом, гипер- и гипорефлексией, нарушениями функции дыхания. Характер и выраженность этих нарушений коррелируют с содержанием препарата в плазме крови, при этом учащение приступов служит наиболее частым и прогностически неблагоприятным признаком.
Кривая зависимости эффективности АЭП от дозы носит двухфазный характер: препараты оказывают антиэпилептическое действие (способствуют урежению приступов) в средних терапевтических дозах, а при их значительном превышении вызывают обратный эффект - учащение приступов. Важное значение имеет не только доза препарата, но и его концентрация в плазме крови.
Например, при приеме фенитоина, метаболизм которого характеризуется нелинейной фармакокинетикой, чем объясняется отсутствие прямой зависимости между увеличением дозы и повышением концентрации в плазме, парадоксальная интоксикация встречается наиболее часто, поэтому при учащении приступов на фоне терапии фенитоином прежде всего необходимо определение его концентрации в плазме. У некоторых пациентов закономерное развитие парадоксальной интоксикации происходит при превышении терапевтической концентрации АЭП в плазме на фоне особенностей метаболизма АЭП (даже при его приеме в низких и средних дозах).
Данные особенности заключаются (1) в замедлении метаболизма АЭП вследствие нарушения функции печени; (2) вытеснение АЭП из связей с белками при гипоальбуминурии на фоне голодания, при заболеваниях печени и почек, при одновременном приеме препаратов, конкурирующих за связи с белками; (3) политерапиия, особенно при комбинации с ингибиторами ферментов печени (вальпроевая кислота). (!) Особенно часто парадоксальная интоксикация возникает при политерапии.
В связи с лекарственными взаимодействиями препаратов трудно определить, какой из них явился причиной аггравации приступов. Аггравация по механизму парадоксальной интоксикации возможна даже при нормальном уровне каждого из АЭП в крови. В этих случаях снижение доз препаратов и, главное, уменьшение их числа нередко способствует уменьшению частоты приступов. Учащение приступов нередко сочетается с дозозависимыми побочными эффектами в виде сонливости, диплопии, атаксии, тремора, нистагма, тошноты, рвоты и др. при приеме большинства АЭП (карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, фенитоин, барбитураты и др.).
Однако отсутствие дозозависимых побочных эффектов не исключает возможности парадоксальной интоксикации.

СЕЛЕКТИВНАЯ АГГРАВАЦИЯ
Селективная аггравация связана с особенностями фармакодинамики АЭП. Механизмы противосудорожного действия АЭП обусловливают, с одной стороны, активность в отношении определенных типов приступов, с другой - способность АЭП вызывать учащение некоторых типов приступов (развитие извращенного фармакодинамического эффекта). При этом препараты с комплексным механизмом противосудорожного действия (топирамат, вальпроат) практически не индуцируют селективную аггравацию. (!) Этот вариант аггравации наиболее характерен для препаратов, имеющих один из механизмов антиэпилептической активности.
Например, карбамазепин и фенитоин изолированно блокируют натриевые каналы и не имеют других механизмов действия; эти препараты наиболее часто вызывают селективную аггравацию абсансов и миоклонических приступов в рамках идиопатической генерализованной эпилепсии. Также препараты, избирательно действующие через ГАМК-ергические механизмы (габапентин, тиагабин, вигабатрин), также часто аггравируют абсансы и миоклонические приступы. (!) Селективная аггравация возникает при назначении противосудорожной терапии без учета особенностей фармакодинамики препарата. Тенденция к фармакодинамической аггравации выше при идиопатических генерализованных эпилепсиях, чем при парциальных формах, и наиболее выражена у пациентов с эпилептическими приступами нескольких типов. В то же время именно для идиопатических генерализованных эпилепсий характерно сочетание нескольких видов первично-генерализованных приступов, например абсансы, миоклонические приступы, генерализованные тонико-клонические припадки у пациентов с юношеской миоклонической эпилепсией. При генерализованных тонико-клонических приступах, характерных для идиопатических генерализованных эпилепсий, эффективны некоторые АЭП (например, фенитоин, карбамазепин), в то же время они вызывают аггравацию других приступов, также развивающихся при данных формах эпилепсии (абсансы, миоклонии). При этом карбамазепин вызывает селективную аггравацию несколько чаще, чем фенитоин. Поэтому при назначении АЭП необходимо учитывать разные типы приступов, имеющихся у пациента, возникающих в рамках определенной формы эпилепсии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АЭП, КАК ФАКТОР РИСКА АГГРАВАЦИИ (эпилептических приступов) Побочные эффекты некоторых антиконвульсантов способны вносить свой вклад в развитие аггравации - гипераммониемия при приеме вальпроатов, гипонатриемия при назначении карбамазепина и окскарбазепина.

СИТУАЦИИ ЛОЖНОГО ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ АГГРАВАЦИИ (эпилептических приступов) Первая ситуация: в данной ситуации в начале терапии на фоне приема низкой дозы АЭП у больного происходит учащение приступов, связанное с индивидуальными особенностями течения заболевания, влиянием провоцирующих факторов и др., но не с негативным действием АЭП (низкая доза и низкая концентрация в плазме крови не позволяют говорить об эффективности или неэффективности препарата).
Сделав вывод о неэффективности препарата и отменив его, врач совершает ошибку. После отмены препарата частота приступов не уменьшается. Однако в редких случаях даже при приеме АЭП в низкой дозе возможны проявления непереносимости препарата и в том числе в виде учащения приступов (что может сочетаться с системными проявлениями идиосинкразии, такими как кожная сыпь, лихорадка, поражение внутренних органов и др.), и именно тогда отмена препарата действительно приведет к улучшению состояния больного.
Вторая ситуация: при переходе на альтернативную монотерапию. Введение второго АЭП на фоне уменьшения дозы первого может иметь следствием учащение приступов - чаще из-за снижения дозы первого препарата и значительно реже ввиду парадоксальной реакции на второй вводимый АЭП в низкой дозе. Особенно высока вероятность учащения приступов при снижении дозы бензодиазепинов и барбитуратов. Этого можно избежать, не снижая дозу первого АЭП до тех пор, пока не будет достигнута терапевтическая доза второго препарата.
В спорных случаях помогает снижение дозы или отмена АЭП, который предположительно вызвал учащение приступов. Если в этом случае будет виден положительный клинический эффект, то причиной аггравации у данного больного действительно являлся данный антиконвульсант.

ФАКТОРЫ РИСКА АГГРАВАЦИИ ЭПИЛЕПСИИ (под влиянием антиэпилептических препаратов)
На основании вышеизложенного можно выделить (1) контролируемые и (2) неконтролируемые факторы, которые повышают риск аггравации.

(1) Контролируемые факторы иска: прием АЭП в дозах, превышающих средние терапевтические; политерапия (особенно с применением более двух АЭП и/или если одним из них является фенитоин); назначение АЭП узкого спектра действия (избирательно действующих через ГАМК-ергические механизмы или вызывающих блокаду натриевых каналов) без учета профиля их противосудорожной активности.

(2) Неконтролируемые факторы риска: детский возраст; идиопатическая генерализованная эпилепсия; сочетание нескольких видов приступов у одного пациента; умственная отсталость; высокая исходная частота приступов, значительные изменения в ЭЭГ в начале заболевания; выраженные неврологические нарушения.

КАК ИЗБЕЖАТЬ АГГРАВАЦИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АЭП? (!)

В первую очередь необходимо помнить о возможности ее развития при применении тех или иных АЭП. Уменьшить риск аггравации позволяют следующие меры: монотерапия; применение АЭП широкого спектра действия (топирамат, вальпроат); применение АЭП узкого спектра действия только с учетом спектра их противосудорожной активности; правильная и четкая идентификация синдромологического диагноза: тип приступа и форма эпилепсии. Поскольку установление четкого синдромологического диагноза эпилепсии затруднено, особенно у взрослых пациентов, при сомнениях относительно характера припадков у пациента целесообразно назначение АЭП с широким спектром действия, не вызывающих феномена аггравации.
Следует помнить, что применение препаратов с широким спектром противоэпилептического действия уменьшает риск развития феномена аггравации. Также следует помнить, что учащение приступов служит сигналом о необходимости коррекции терапии. Необходимо убедиться в том, что причиной аггравации является конкретный АЭП, оценить дозу и концентрацию препарата в плазме (а также дозу и концентрацию других одновременно принимаемых АЭП), чтобы исключить возможность парадоксальной интоксикации. Если передозировка исключена, нужно провести электроэнцефалографическое исследование для подтверждения негативной динамики и определения природы новых приступов. Если установлено, какой препарат вызвал аггравацию, необходимо снизить его дозу, во многих случаях требуется отмена этого препарата. Если новые приступы по характеру первично-генерализованные, следует заменить данный АЭП на препарат широкого спектра - вальпроаты, топирамат и/или ввести эти препараты в качестве дополнительных при политерапии. При политерапии целесообразна замена всех АЭП с подбором полностью новой схемы терапии.

[URSA]

Пародоксальные эффекты антиэпилептических препаратов при лечении различных форм эпилепсии у детей

(для перехода поссылке нужно нажать заголовок)
Проваторова Мария Алексеевна, кмн / Автореферат диссертации / 2011 г. /
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

 Скрытый текст:

Изучены клинические проявления парадоксальной интоксикации. Чаще всего (36 из 38 эпизодов) отмечалось увеличение количества приступов, данный вариант встречался па фоне всех АЭП. Эпилептический статус как проявление парадоксальной интоксикации зарегистрирован однократно на фоне приема карбамазепина.

Утяжеление приступов и появление новых их типов было отмечено на фоне приема леветирацетама, карбамазепина и окскарбазепина и ламотриджина у 5 пациентов. Более половины случаев (п=21) парадоксальной интоксикации на фоне приема вальпроатов, барбитуратов и карбамазепинов сопровождались различными симптомами интоксикации; у 16 из них проведена оценка лабораторных показателей па высоте клинических проявлений. Отклонения в клиническом и/или биохимическом анализах крови зарегистрированы у 9 из них. У больных без симптомов интоксикации (п=17) в 5 случаях так же имелись изменения в анализах. Превышение показателей у всех пациентов составило не более 50% от верхней границы нормы. После отмены или снижения дозы АЭП, спровоцировавшего утяжеление эпилепсии, биохимический и клинический анализы проведены всем пациентам, существенных отклонений от нормы не обнаружено.

Выводы

1. Антиэпилептические препараты могут являться причиной ухудшения контроля над приступами у детей всех возрастных групп, с любыми формами эпилепсии. Частота парадоксальных эффектов АЭП у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, проживающих в Московской области, составляет 4%.

2. Селективная аггравация как осложнение антиэпилептической терапии наблюдалась у 9% детей с идиопатическими генерализованными эпилепсиями. Преобладающими факторами риска были: неадекватная диагностика формы эпилепсии и отсутствие информативной картины ЭЭГ до начала терапии.

3. Симптомы интоксикации и изменения в лабораторных показателях не характерны для селективной аггравации. Селективная аггравация проявляется в основном учащением и утяжелением имеющихся приступов. Возникновение эпилептического статуса не типично.

4. С 2005 по 2010 годы отмечалось достоверное снижение количества случаев селективной аггравации эпилепсии, что совпадает с реализацией программы Министерства здравоохранеия Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией», утвержденной в 2004 году.

5. Парадоксальная интоксикация наблюдалась с частотой 2%.

6. Риск развития парадоксальной интоксикации значимо повышен у пациентов с сопутствующей патологией, главным образом у детей когнитивным дефицитом и расстройствами поведения.

7. Вероятность парадоксальной интоксикации значительно возрастает у больных, принимающих два и более антиэпилептических препарата одновременно.

8. Вальпроаты имеют наименьший потенциал развития парадоксальной интоксикации. Барбитураты и карбамазепины с наибольшей вероятностью могут спровоцировать утяжеление течения фокальной эпилепсии.

Практические рекомендации

1. Дневник заболевания с календарем приступов и сопутствующих событий, заполняемый пациентом и его близкими, позволяет повысить объективность информации о частоте приступов, помогает дифференцировать колебания частоты в связи с аггравацией от колебаний, спровоцированных коморбидными состояниями и лекарственными взаимодействиями

2. При появлении жалоб на утяжеление течения эпилепсии на фоне приема АЭП необходимо проведение комплексного обследования с целью выявления возможных причин. Использование шкалы Naranjo способствует верификации парадоксальных эффектов АЭП.

3. Для описания феномена утяжеления течения эпилепсии вследствие приема АЭП возможно использование терминов парадоксальный/инверсионный эффект АЭП», «экзацербация приступов вследствие приема АЭП». Употребление термина «аггравация эпилепсии» требует соответствующего уточпения с целью разграничения с термином «аггравация», используемого в психиатрии.

4. Образовательные мероприятия, проводимые для врачей, являются эффективной мерой профилактики селективной аггравации.

5. В практике врача, курирующего больных эпилепсией, необходимо выявление групп риска по развитию парадоксального эффекта АЭП. Для селективной аггравации это пациенты с нечетко дифференцированными типами приступов/формой эпилепсии. У таких пациентов целесообразно использование АЭП с широким спектром действия. Пациенты с когнитивным дефицитом, политерапией составляют группу риска парадоксальной интоксикации. Назначение/увеличение дозы АЭП в таких случаях требует особого контроля со стороны врача. Возможно, рациональным является увеличение сроков титрации АЭП. Больные данной группы и их близкие должны быть информированы о возможных симптомах, при которых необходимо обратиться к лечащему врачу в кратчайшие сроки.

Список сокращений

АЭП - антиэпилептический препарат
АЭТ — атиэпилептическая терапия
ДАЭ - детская абсансная эпилепсия
ДЭК - областной детский эпилептологический кабинет
ДЦП - детский церебральный паралич
ИГЭ - идиопатические генерализованные эпилепсии
KT - рентгеновская компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
НПР - неблагоприятные побочные реакции
ЮАЭ - ювенильная абсансная эпилепсия
ЮМЭ - ювенильная миоклоническая эпилепсия

[URSA]

Проблемы в лечении пациентов с эпилепсией и их решение

К.В. Воронкова, А.С. Петрухин,
НП «Объединение врачей-эпилептологов и пациентов», ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

привожу выборочно, полностью по ссылке (нажать заголовок)

В данной публикации рассматриваются такие широко распространенные проблемы лечения эпилепсии, как:

=отсутствие цели лечения;
=недифференцированный старт терапии заболевания и отсутствие своевременного формирования комбинированной терапии;
=парадоксальные эффекты АЭП - аггравация эпилепсии;
=нейротоксический эффект АЭП;
=влияние терапии на функцию сердца, что зачастую не принимается во внимание специалистом.

 Скрытый текст:

Цели лечения эпилепсии:

=Достижение ремиссии эпилепсии и хорошая переносимость АЭП.
=Удержание ремиссии - многолетний полный контроль приступов.
=Разрешение эпилепсии - полная 5-летняя ремиссия и 5-летний период без терапии.
=Контроль травматичных приступов и поиск новых стратегий лечения у труднокурабельных больных с эпилепсией, назначение максимально хорошо переносимой терапии пациенту с приступами для того, чтобы не ухудшить его самочувствие в целом.

В настоящее время Международная Противоэпилептическая Лига (ILAE) рассматривает и такую цель лечения, как «разрешение эпилепсии», в которое включается 5-летний период отсутствия приступов на фоне проводимой антиэпилептической терапии, 5-летний период отсутствия приступов после постепенной отмены АЭП или выход пациента за рамки возраста, в котором персистирует возрастзависимая форма эпилепсии. Введение такого понятия стало возможным благодаря новому определению эпилепсии (2013). Термин «разрешение» не тождественен «ремиссии» и «излечению». Подразумевается, что эпилепсии у пациента уже нет, но нельзя с уверенностью исключить появление приступов в будущем. В предыдущем же определении 2005 года эпилепсия определялась как пожизненная предиспозиция к приступам, что практически исключало снятие диагноза. К разрешению эпилепсии необходимо относиться с осторожностью, и решение об отмене терапии должно приниматься очень взвешенно (Fisher R. et al., 2014).

Негативный опыт начала антиэпилептической терапии в виде неэффективности и даже утяжеления приступов или выраженных побочных эффектов влияет на комплаенс вплоть до полного нежелания лечиться. Именно поэтому выбор препарата должен быть тщательным, необходимо избегать назначения АЭП с узким спектром действия всем пациентам со всеми формами эпилепсии, что чаще всего продиктовано обстоятельствами организации эпилетологической помощи как в рамках медицинского учреждения, так и в регионе. Речь идет о массовом недифференцированном назначении барбитуратов, бензодиазепиновых производных и карбамазепина.

Популяционные исследования P. Kwan с соавт. (2004) показали, что у 60% пациентов с вновь диагностированной эпилепсией возможна долгосрочная ремиссия. У остальных 30–40% пациентов ремиссия не возникнет даже на фоне адекватно подобранной терапии, однако число приступов может значительно сократиться. В целом 10% пациентов практически «не отвечают» на лечение.

Не существует универсального противоэпилептического препарата, одинаково эффективного при всех эпилептических синдромах. Несомненно, выбор АЭП многокомпонентен, и у каждого пациента в идеале должен проводиться индивидуальный анализ параметров и выбираться препарат для стартовой терапии. Однако не всегда возможно, особенно на первом приеме, с уверенностью определить, например, форму эпилепсии и получить представление обо всех типах приступов у данного пациента, даже при наличии у него результатов видео-ЭЭГ мониторинга. В таких случаях необходимо выбирать АЭП с максимально широким спектром терапевтического действия, то есть недифференцированный старт в целом возможен, но особыми группами АЭП, эффективными при различных формах эпилепсии.

Старт терапии эпилепсии, а также этапы повышения суточной дозировки АЭП могут быть сопряжены с парадоксальным явлением учащения приступов, их утяжеления и появления новых типов приступов – аггравацией эпилепсии.

Аггравация эпилепсии – один из видов неблагоприятных побочных реакций АЭП. Потенциал аггравации приступов есть практически у любого антиэпилептического препарата (Sazgar M. et al., 2005). Процесс утяжеления эпилепсии может быть ассоциирован с формированием резистентности и ухудшениями в психической сфере у пациента. Важным является тот факт, что зачастую аггравация эпилепсии не распознается. Это связано еще и с тем, что существует так называемая ложная аггравация, связанная с недостаточной суточной дозой АЭП, провоцирующими факторами, с естественным колебанием частоты приступов в течение времени.

В случае ложной аггравации после отмены препарата частота приступов не уменьшается, а истинной – снижается. Кроме того, повторное введение АЭП и утяжеление картины эпилепсии является подтверждением ее истинной аггравации в сомнительных случаях.

Любое ухудшение клинической картины эпилепсии (учащение или утяжеление приступов, появление новых типов приступов, эпистатус) на фоне введения нового препарата или повышения суточных дозировок должно рассматриваться врачом как возможная аггравация, особенно при применении препаратов карбамазепина. Необходимо отличать истинную аггравацию от ложной.



на случай исчезновения картинки данные в столбик:
Обзор доказательности данных по эффективности АЭП в качестве стартовой монотерапии при различных формах эпилепсии и типах приступов (ILAE)*
Верхняя строка:
Тип приступа / форма эпилепсии
Парциальные приступы у взрослых
Парциальные приступы у детей
Парциальные приступы у пожилых
Генерализованные приступы у взрослых
Генерализованные приступы у детей
Юношеская миоклоническая эпилепсия
Содержание следующих строк:
Вальпроат да да да да да да
Топирамат да да да да да да
Карбамазепин да да да да да нет
Окскарбазепин да да нет да да нет
Леветирацетам да нет нет да нет нет
Ламотриджин да да да да нет нет
Зонисамид да да нет нет нет нет
Перампанел да нет нет нет нет нет
* Glauser T. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes // Epilepsia, 2013 Mar; 54 (3): 551–63.

Факторы, которые повышают риск аггравации:

Контролируемые факторы: прием АЭП в дозах, превышающих средние терапевтические, политерапия, назначение АЭП «узкого спектра действия» (препаратов, избирательно действующих через ГАМК-эргические механизмы или вызывающие блокаду натриевых каналов) без учета профиля их противосудорожной активности.

Неконтролируемые факторы: детский возраст, ИГЭ, сочетание нескольких типов приступов у одного пациента.

Еще в 1998 году Е. Perucca et al. предложил подразделять все случаи аггравации на две категории: парадоксальная интоксикация и селективная аггравация. Классическим примером последней является применение препаратов группы карбамазепина при эпилепсии с миоклонусом.

Парадоксальная интоксикация по сути – неспецифический процесс, который возможен при применении практически всех АЭП в чрезмерных дозах или в политерапии, при особенностях метаболизма в организме пациента, но наиболее часто – при приеме гидантоиновых производных (в настоящее время применяются редко) и карбамазепина (Guerrini R., 1998).

Выделяют две разновидности парадоксальной интоксикации: хроническая дозозависимая и острая идиосинкратическая. Важную роль также играет дозоза-висимый характер аггравации, то есть можно предполагать аггравацию, если при повышении дозы частота приступов увеличивается.

Селективная аггравация связана с особенностями фармакодина-мики АЭП. Механизмы противосудорожного действия АЭП обусловливают активность в отношении определенных типов приступов, с одной стороны, и, с другой стороны, способность АЭП вызывать учащение некоторых типов приступов (развитие извращенного фармакодинамического эффекта (Genton P. , 2000).

Тенденция к фармакодинамической аггравации выше при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ), чем при парциальных формах, и наиболее высока у пациентов с эпилептическими приступами нескольких типов. В то же время именно для ИГЭ характерно частое сочетание нескольких типов первично-генерализованных приступов. При генерализованных тонико-клонических приступах, характерных для ИГЭ, эффективны некоторые АЭП (например, карбамазепин), которые в то же время вызывают аггравацию других приступов, также развивающихся при данных формах эпилепсии (абсансы, миоклонии). Поэтому при назначении АЭП необходимо учитывать различные типы приступов, имеющиеся у пациента, возникающие в рамках определенной формы эпилепсии. И также важно учитывать тот факт, что пациенты не всегда знают и сообщают о наличии у них миоклонических приступов и абсансов.

Учащение приступов - сигнал о возможной коррекции терапии.
Если установлен препарат, вызвавший аггравацию, необходимо снизить его дозу, во многих случаях требуется замена АЭП.

Уменьшить риск аггравации позволяют следующие факторы:

=монотерапия (однако, если приступы продолжают проявляться, необходимо незамедлительно формировать комбинированную терапию);
=применение АЭП широкого спектра действия (например, вальпроатов);
=применение АЭП узкого спектра действия только с учетом спектра их противосудорожной активности;
=правильная идентификация типа приступов и формы эпилепсии.

Кроме явления аггравации, сказаться негативно на отношении пациента к лечению эпилепсии могут побочные эффекты АЭП. Одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов, которые к тому же могут появляться практически сразу, – это влияние на нервную систему. Эти явления – дозозависимые.

Уменьшению выраженности дозозависимых побочных эффектов способствует уменьшение дозы препарата и применение форм препаратов с замедленным высвобождением (Депакин Хроно или Хроносфера, а также АЭП из так называемой группы «новых»).

Дозозависимые побочные эффекты могут быть стойкими и транзиторными. В последнем случае они возникают в начале терапии или после повышения дозы. Во многих случаях транзиторные дозозависимые побочные эффекты по времени их появления в течение суток связаны с достижением пиковой (максимальной) концентрации препарата в плазме.

Известно, что практически все антиэпилептические препараты в той или иной мере могут вызывать нейропсихиатрические расстройства с большей или меньшей частотой в рамках нейроток-сических реакций. Наиболее редко нейропсихиатрические расстройства встречаются при приеме ламотриджина, вальпроатов, габапентина и лакосамида.

Необходимо отдельно рассматривать различные нейротоксиче-ские эффекты. Пациенты, получающие АЭП, часто жалуются на головную боль и головокружение. Часто эти эффекты носят транзи-торный дозозависимый характер, наблюдаются в начале назначения препаратов и не требуют отмены АЭП. Головная боль и головокружение, часто ассоциированное с атаксией, – наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие при применении препаратов группы карбамазепина. Также частыми жалобами пациентов с эпилепсией являются когнитивные нарушения, реже развивается обратимая деменция. Считается, что наибольший риск их развития, а также нарушений в поведенческой сфере имеется при приеме препаратов, усиливающих ГАМК-эргическое торможение. Наиболее нейротоксичными препаратами в данном аспекте считаются барбитураты, бензодиазепины, топирамат (Воронкова К.В. с соавт., 2008). Есть сообщения о том, что прием карбамазепина и окскарба-зепина может обусловливать нарушения памяти, внимания, зрительного восприятия и слуховой памяти (Brodie M.J. et al., 1997). В целом же нарушения памяти и внимания могут наблюдаться как у более «старых», так и «новых» АЭП. Седативный эффект, утомляемость, нарушения сна – часто встречающиеся нейротоксические побочные эффекты при применении любых АЭП.

Они могут наблюдаться в начале терапии, а также приобретать стойкий характер. Могут иметь дозозависимый компонент. Седация чаще наблюдается при применении барбитуратов, карбамазепина. К нейротоксическим реакциям относят появление гиперкинезов, чаще – тремора, при применении любых АЭП (Panayiotopoulos C.P., 2010). Механизм, лежащий в основе этих нарушений, не известен. Гиперкинезы можно частично объяснить влиянием на ГАМК-эргические пути в подкорковых ганглиях. При приеме АЭП могут наблюдаться транзиторные и стойкие любой локализации и интенсивности парестезии, возможны и другие нарушения неврологического статуса у больных – формирование парезов, изменения рефлексов, атаксия, речевые нарушения, нарушения сексуальных функций и др. Могут возникать нарушения в аффективно-личностной сфере.

В процессе лечения эпилепсии могут возникать различные проблемы, связанные как с эффективностью лечения, так и с появлением на различных этапах побочных эффектов терапии, а также с трансформацией самого заболевания. Врач должен быть готов к состоянию нестабильности пациента и оперативно решать вопросы.

Кроме того, могут быть и проблемы, которые можно прогнозировать. К ним относят, например, назначение препаратов, блокирующих натриевые каналы, пациентам с заболеваниями сердца. Обычно данный аспект вообще не принимается врачом во внимание. И блокаторы натриевых каналов назначаются широко и недифференцированно, в том числе и пациентов пожилого возраста с сердечной патологией.

Недавно опубликованные результаты исследований Bardai A. et al. (2014) наглядно демонстрируют, что необходимо принимать во внимание риск внезапной сердечной смерти (ВСС) у пациентов с эпилепсией. Сравнительное исследование проводилось в 2 когортах пациентов: 926 погибших от внезапной сердечной смерти (ВСС) и 9832 «контрольных» пациента того же пола и возраста из базы данных 478 661 пациента. Цель исследования заключалась в анализе влияния на риск ВСС следующих факторов: наличие/отсутствие сердечной недостаточности; «активная» эпилепсия (в течение последних 2 лет были припадки); стабильная ремиссия при эпилепсии (отсутствие приступов 2 года и более); факт приема АЭП (вне зависимости от показания).

По результатам работы авторы пришли к следующим выводам:

=Факт того, что эпилепсия сопряжена с риском внезапной смерти, не вызывает сомнений. Недавно стало известно также о том, что при эпилепсии имеется повышенный риск внезапной сердечной смерти.
=Риск внезапной сердечной смерти при эпилепсии возрастает в 2,8 раза по сравнению с общей популяцией, а прием АЭП связан с увеличением риска ВСС в 2,6 раза. Риск ВСС при эпилепсии обусловлен двумя механизмами: недостаточным контролем приступов и приемом АЭП, которые блокируют сердечные натриевые каналы.
=Достижение контроля над приступами позволяет у пациентов с эпилепсией снизить риск ВСС. При выборе АЭП следует принимать во внимание риск ВСС.

[URSA]

Современные принципы терапии эпилепсии

«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», 2010, №6, с. 24-36 из главы =Общие принципы лечения эпилепсии и факторы, влияющие на результат терапии=

"Выбор ПЭП прежде всего определяется типом приступов. В зависимости от специфичности терапевтического действия, некоторые ПЭП могут быть высоко эффективны при отдельных типах приступов и эпилептических синдромах и противопоказаны — при других, так как могут вызывать учащение или их утяжеление (аггравацию). Характерным примером является карбамазепин — препарат первого выбора при фокальных приступах, однако назначения этого препарата при идиопатических генерализованных эпилепсиях (ИГЭ) следует избегать.

 Скрытый текст:

Такие препараты, как карбамазепин, габапентин, ок-скарбазепин, фенитоин, прегабалин, тиагабин и вигабатрин, не эффективны или противопоказаны при ИГЭ, однако карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин могут применяться при изолированных первично-генерализованных тонико-клонических приступах.

При фокальных приступах (простых или сложных) эффективны карбамазепин, клобазам, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, тиагабин, топирамат, вальпроат, вигабатрин и зонисамид. Этосуксимид не эффективен при фокальных приступах, а эффективность клоназепама не подтверждена данными доказательной медицины.

При вторично-генерализованных тонико-клонических приступах эффективны карбамазепин, клобазам, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, тиагабин, топирамат, вальпроат, вигабатрин и зонисамид. Этосуксимид не эффективен и вызывает аггравацию вторично-генерализованных судорожных приступов, а эффективность клоназепама не доказана.

При первично-генерализованных тонико-клонических приступах эффективны карбамазепин, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, вальпроат, зонисамид. Габапентин, тианабин и габапентин не эффективны, данные об эффективности клобазама не достаточны; клоназепам и этосуксимид могут вызывать аггравацию (однако достоверные доказательства отсутствуют).

Наиболее часто встречается аггравация таких типов эпилептических приступов, как миоклонические приступы и абсансы. Их аггравацию могут вызывать карбамазепин, окскарбазепин, габапентин, тиагабин и вигабатрин. Ламотриджин также может вызывать аггравацию миоклонических приступов, однако он эффективен при абсансах. Фенобарбитал может быть эффективен при миоклонических приступах и вызывать аггравацию абсансов; фенитоин не эффективен при миоклонических приступах и ухудшает течение абсансов.

В лечении последних эффективны клоназепам, этосуксимид, топирамат (эффективность при абсансах не имеет надежных доказательств), леветирацетам, вальпроат и зонисамид (надежные данные об эффективности при абсансах отсутствуют); эффективность клобазама при обоих типах приступов не подтверждена надежными данными

Спектр терапевтического действия играет важную роль в лечении пациентов, у которых трудно точно классифицировать эпилептические приступы как генерализованные или парциальные. В таких случаях рекомендуется применение ПЭП широкого спектра, которые эффективны при разных типах фокальных и генерализованных приступов. К ним относятся, например, вальпроаты и леветирацетам.

Фармакокинетика изучает процессы, которые происходят с лекарственным средством в организме человека. Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция — основные фармакокинетические параметры, определяющие фармакокинетический профиль препарата и оказывающие значительное влияние на эффективность, побочные реакции, взаимодействие с другими препаратами [1]. В лечении эпилепсии предпочтение следует отдавать выбору ПЭП с наиболее благоприятным фармакокинетическим профилем. К ним относятся: леветирацетам, вигабатрин и габапентин. Наименее благоприятный фармакокинетический профиль имеют: тиагабин, зонисамид, фенобарбитал, вальпроаты, карбамазепин и фенитоин. Промежуточное положение по оценке фармакокинетических параметров занимают: топирамат, этосуксимид, окскарбазепин и ламотриджин.

Большинство ПЭП метаболизируются в печени с участием ферментов цитохрома P450 (CYP) и уридин-дифосфат-глюкоронил-трансферазы. Метаболизм в печени характерен для карбамазепина, фенобарбитала, клобазама, фенитоина, клоназепама, тиагабина, зонисамида, этосуксимида, топирамата, ламотриджина, вальпроатов и окскарбазепина.

Некоторые ПЭП вызывают индукцию ферментов печени — стимуляцию продукции и увеличение содержания ферментов CYP. Это приводит к увеличению скорости метаболизма лекарственных препаратов, метаболизирующихся при помощи ферментов CYP, что способствует снижению концентрации этих препаратов в плазме. К индукторам ферментов печени (системы цито-хрома CYP) относятся: карбамазепин (в меньшей степени — окскарбазепин), фенитоин, фенобарбитал и топирамат. Эффект индукции, в отличие от ингибирования ферментов печени, сохраняется в течение нескольких дней после отмены препарата, оказывающего индуцирующее действие. На препараты, имеющие активные метаболиты, индукторы могут оказывать менее выраженное влияние, однако индукция ферментов печени может увеличить концентрацию метаболита и усилить токсическое действие без повышения концентрации основного препарата в плазме.

Индукторы ферментов увеличивают скорость элиминации других веществ, метаболизирующихся в печени, что приводит к целому ряду существенных недостатков этих препаратов. К таким недостаткам относятся:

=повышение риска лекарственных взаимодействий при политерапии;
=повышение клиренса эстрогена и гестагенных компонентов гормональных контрацептивов, сопровождающееся снижением их уровня в плазме, а следовательно и снижением эффективности гормональной контрацепции (индукторы ферментов CYP3A4);
=возможность снижения уровня метаболизирующихся в печени половых гормонов у женщин при дли тельном применении, что может привести к отдаленным неблагоприятным эффектам на эндокринную функцию будущего ребенка;
=активация метаболизма витамина D, который осу ществляется в печени, приводящая к гипокальциемии, остеомаляции (развитие рахита у детей) и остеопорозу. В связи с этим целесообразно проводить заместительную терапию препаратами кальция и витамином D.

Ингибирование ферментов печени обычно происходит по механизму конкурентного ингибирования за связывание с рецептором определенного типа. Вальпроаты — основные ингибиторы ферментов печени. Добавленный к терапии препарат подавляет или блокирует ферменты, участвующие в метаболизме другого препарата, что в свою очередь приводит к снижению скорости его метаболизма и повышению его концентрации в плазме.

Ингибиторы карбоангидразы, к которым относится топирамат (а также сультиам, зонисамид и ацетазоламид), уменьшают экскрецию цитрата с мочой и повышают pH мочи, что приводит к повышению риска развития метаболического ацидоза. Это в свою очередь повышает риск развития нефролитиаза; перегрева во время физических упражнений и при высокой температуре окружающей среды; остеомаляции (рахит у детей) и/или остеопороза с повышением риска переломов; также снижается скорость роста у детей, оказывая отрицательное влияние на окончательный рост (у взрослых).

Отсутствие влияния на ферменты печени — серьезное преимущество, особенно, у пациентов, получающих сопутствующую терапию и страдающих заболеваниями печени. К препаратам, которые не метаболизируются в печени и выделяются через почки, относятся: леветирацетам, габапентин, прегабалин и вигабатрин.

Многие ПЭП имеют разные лекарственные формы. Различные лекарственные формы одного и того же ПЭП могут иметь разную биодоступность.

Это объясняет снижение эффективности лечения или появление признаков токсического действия препарата при переходе с одной лекарственной формы ПЭП на другую. Некоторые ПЭП, например, карбамазепин, имеют лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующего вещества, отличающиеся лучшей биодоступностью, чем традиционные формы этих препаратов. Важно учитывать основные пути метаболизма и элиминации ПЭП, особенно у больных с нарушением функции печени и почек. Применение препарата в удобных для пациента лекарственных формах (микрогранулы, капли, сиропы) имеет особенно большое значение как в детской практике, так и у взрослых, испытывающих трудности при глотании таблеток или капсул, которые в некоторых случаях могут быть достаточно большого размера. Парентеральное введение препарата проводится в тех случаях, когда пероральное введение временно невозможно леветирацетам — единственный из новых ПЭП, имеющий лекарствен ные формы как для перорального, так и для внутривенно го введения.

Фармакодинамика изучает биохимические и физиологические эффекты лекарственных препаратов и их механизмы действия. Лекарственные взаимодействия — это фармакокинетические и фармакодинамические изменения, возникающие при одновременном применении разных лекарственных препаратов.

Лекарственные взаимодействия часто становятся причиной снижения эффективности лечения и появления побочных реакций. Большинство ПЭП могут вступать в многочисленные лекарственные взаимодействия, включая индукцию и ингибирование ферментов печени и вытеснение других препаратов из связей с белками. Лекарственные взаимодействия могут быть аддитивными, синергичными или антагонистическими. Они могут иметь положительное или отрицательное влияние или приводить к комбинации положительных и отрицательных эффектов. В некоторых случаях лекарственные взаимодействия могут иметь положительное значение (повышение эффективности лечения, снижение риска нежелательных явлений или сочетание этих эффектов). Примером служит комбинация ламотриджина и вальпроата (повышение терапевтической эффективности в сочетании с увеличением риска побочных реакций и тератогенности). Знание потенциальных лекарственных взаимодействий, которые могут возникать в результате индукции или ингибирования ферментов печени, и тщательный клинический мониторинг позволяет избежать многих проблем в процессе лечения.

Механизм действия значительно отличается у разных ПЭП, и для большинства препаратов полностью не изучен. Основные предполагаемые механизмы действия применяемых в настоящее время ПЭП: блокада вольтаж-зависимых ионных каналов (каналы для ионов K+, Na+ и Ca2+), повышение активности ингибиторной ГАМКергической системы и снижение активности возбуждающей глутаматергической системы. Для таких препаратов, как карбамазепин, ламотриджин, окскарбазепин и фенитоин, основной механизм действия — блокада вольтаж-зависимых натриевых каналов. Усиление ГАМКергического тормозного (ингибирующего) действия характерно для клобазама, клоназепама, тиагабина (ингибитор обратного захвата ГАМК в нейронах и глиальных клетках) и вигабатрина (селективное необратимое ингибирование ГАМК-трансаминазы). Этосуксимид блокирует кальциевые каналы T-типа. Габапентин и прегабалин оказывают модифицирующее влияние на Ca2+-каналы и высвобождение нейромедиаторов. Множественный (многокомпонентный) механизм действия, с преобладанием (или включением в качестве одного из компонентов) блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов выявлен у фенобарбитала, топирамата, вальпроатов и зонисамида. Механизм действия леветирацетама — модулирующее влияние на функцию синаптических пузырьков (связывание с пресинаптическим протеином SV2А, находящимся в синаптических пузырьках) — вероятно, отличается от механизмов действия всех других ПЭП.

В клинической практике знание механизма действия играет особенно важную роль в лечении таких типов приступов, при которых известен их патофизиологический механизм. Например, препараты с преимущественно ГАМКергическим действием, такие как тиагабин и вигабатрин, противопоказаны при абсансах, так как возникновению приступов этого типа способствует активация ГАМК-B-рецепторов.

Кроме того, при политерапии не рекомендуется назначение комбинации ПЭП с одним и тем же механизмом действия, так как вероятность усиления терапевтического эффекта при применении подобной комбинации мала, а вероятность появления новых или повышение тяжести существующих побочных реакций, напротив, существенно возрастает.

ПЭП, при применении которых возможно быстрое титрование дозы, имеют преимущество перед препаратами, требующими медленного повышения дозы в начале терапии.

Медленное титрование создает условия для более длительного сохранения приступов (которые могут представлять опасность для больного), так как увеличивается период времени до достижения терапевтической дозы, позволяющей купировать приступы. Медленное титрование создает дополнительные сложности для пациента (возможно снижение комплаентности терапии). Начало лечения с низких доз и медленная скорость повышения дозы необходимы при применении ламотриджина (при быстром наращивании дозы повышен риск возникновения кожной сыпи) и топирамата (повышен риск когнитивных нарушений при быстром увеличении дозы препарата), а из старых ПЭП — при приеме фенобарбитала. Для достижения терапевтической дозы при лечении этими препаратами требуется период длительностью 6—8 нед. Такой принцип медленного титрования ПЭП известен как «начало с низкой дозы и медленное повышение дозы» (start low — go slow). При применении большинства других ПЭП необходимо титрование, занимающее приблизительно 4 нед. При лечении леветирацетамом нет необходимости в медленном и длительном титровании дозы препарата — стартовая (начальная) доза леветирацетама часто практически эквивалентна эффективной терапевтической поддерживающей дозе.

У маленьких детей метаболизм ПЭП происходит быстрее, чем у взрослых, поэтому требуется более частое введение препарата и применение более высоких доз в расчете на 1 кг массы тела.

При проведении противоэпилептической терапии необходим контроль лабораторных показателей и других показателей состояния больного. Целью такого контроля являются: во-первых, выявление побочных реакций, связанных с приемом некоторых ПЭП (например, окскарбазепин или вальпроат); во-вторых, терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) или контроль концентрации ПЭП в плазме. Необходимость в проведении многочисленных лабораторных исследований также снижает комплаентность, повышает стоимость лечения и менее удобно для больных. Наибольший объем и высокая частота лабораторных исследований необходимы при применении: карбамазепина (гематологические токсические нарушения, гипонатриемия, ТЛМ), ламотриджина (реакции идиосинкразии, ТЛМ), окскарбазепина (гипонатриемия), фенитоина (гематологические и гепатотоксические нарушения, ТЛМ), топирамата (метаболический ацидоз, ТЛМ), вальпроатов (гепатотоксичность) и зонисамида (метаболический ацидоз, ТЛМ). Считается, что наименьший объем лабораторных исследований требуется при применении леветирацетама, клобазама, клоназепама, прегабалина и тиагабина.

ПЭП, требующие введения более 2 раз в день, а таких большинство, неудобны в применении для пациента и могут снижать комплаентность больных, особенно в отношении правильного выполнения назначений врача. Требуемая частота введения часто определяется по периоду полувыведения препарата. Фенитоин и фенобарбитал — старые ПЭП, имеют преимущество в этом отношении, в связи с тем, что эти препараты достаточно принимать 1 раз в день перед сном. Режим приема 3 раза в день может быть рекомендован для габапентина и иногда — для карбамазепина, прегабалина и окскарбазепина. Для некоторых препаратов 3-кратный прием в сутки рекомендуется при их применении в высокой суточной дозе (для того, чтобы равномерно разделить суточную дозу на несколько приемов), чтобы избежать возникновения нежелательных побочных реакций, связанных с высокой пиковой концентрацией препарата в плазме.

Старые ПЭП в целом, как класс препаратов и в частности четыре из шести ПЭП, вошедшие в клиническую практику до 1990 г. (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), относятся к индукторам ферментов печени. Индукция ферментов не только создает затруднения при проведении политерапии, но также вызывает многочисленные рассмотренные выше изменения. ПЭП, индуцирующие ферменты печени, вступают в важные взаимодействия со многими часто применяющимися препаратами (например, варфарин, оральные контрацептивы, антагонисты кальциевых каналов, препараты, применяющиеся для химиотерапии и многие другие). Вальпроаты, напротив, являются мощным ингибитором ферментов печени.

Существуют противоречивые представления о влиянии вальпроатов на гормональный статус. Кроме того, ингибирование ферментов приводит к важным лекарственным взаимодействиям с другими ПЭП, а также с препаратами других классов. Новые препараты вызывают значительно меньше лекарственных взаимодействий. Многие из новых ПЭП практически не оказывают влияния на систему ферментов CYP450 и другие пути метаболизма [7]. Однако подобное обобщение (хотя и верно, если старые и новые ПЭП рассматривать как два различных «класса» препаратов, в целом) требует уточнения: некоторые новые ПЭП вызывают не меньше, а в какой-то степени и больше лекарственных взаимодействий, по сравнению со старыми ПЭП. Новые ПЭП нельзя рассматривать, как абсолютно безопасные препараты. Все новые ПЭП, кроме леветирацетама [18, 19] и габапентина, иногда вызывают сложные неблагоприятные лекарственные взаимодействия. "