Фармакорезистенция в эпилепсии

Спасибо Ане(Брес) и Кириллу.

bres
Несколько эпи моделей кажется показывают , что некоторые АВС-транспортеры , особенно гликопротеин , сверх выражены вторично к активности приступов . Сверх выраженность гликопротеина , зависящая от интенсивности и частоты приступов , ведет к прогрессирующему усилению фармрезистентного фенотипа . Далее , введение такого ингибитора гликопротеина как Tariquidar ведет к обращению вспять фармрезистентности у животных . Подобным образом , усилительная терапия с Нимодипином , блокатором кальциевых каналов , что также ингибирует активность глиеопротеина , способна восстановить нормальную фармокинетику фенитоина в гипокампе , эффект , связанный с контролем приступов , и избежание смерти из-за повторяющихся конвульсий . Сложный механизм токсического возбуждения , связанный с глутаматом , вовлечен в процесс дополнительной индукции гликопротеина и поддерживает , даже в отсутствии приступов , резистентный фенотип . Очевидность также показывает , что гликопротеин может уменьшить мембранный потенциал и модифицировать поток ионов хлора , при чем эта ситуация результирует из мозговой гипоксии и конвульсивного стресса , и ведет к нейрональному возбуждению .
Это все поддерживает замечание , что экспрессия нейронального гликопротеина может корелироваться с усиливающейся резистентностью и ухудшением клиники . Эта ситуация объясняет резистентную эпи , базирующуюся на присущей фенотипической отягощенности . Ситуация с повторяющимися приступами у крыс , при сверх активности гипокампального гликопротеина , повернулась вспять с совместным применением фенитоина и нимодипина .
Эта уникальная очевидность показывает , что сверх экспрессия гликопротеина ведет к мембранной деполяризации в гипокампе и неокортексе . Это может представить новую терапевтическую мишень для контроля резистентной эпи .

Антагонисты кальция в психиатрии

Психосфера

Кальций является одним из наиболее древних внутриклеточных медиаторов. Одна из его важнейших функций в нервной системе – регуляция апоптоза. Апоптоз – запрограммированная гибель клеток, в морфологию данный термин был введён для обозначения особого, в противоположность некрозу способа гибели клеток. Апоптоз занимает ведущее место в эмбриогенезе и инволюции тканей, при удалении клеток с генетическими повреждениями, при лучевых повреждениях, при росте и дифференцировке. Апоптозом выбраковываются клетки, заражённые вирусом, а также клетки, ставшие источником ядовитых продуктов восстановления кислорода. Для реализации эффектов кальция особое значение имеет его комплекс с кальмодулином, который контролирует активность многих биологических процессов. Высокозависимы от внутриклеточного кальция синтаза оксида азота, липазы, эндонуклеазы, фосфолипазы, аденилатциклазы и др. Различие во вне- и внутриклеточной концентрации ионов кальция составляет 3-4 порядка – такого градиента не зарегистрировано даже для натрия. Существует даже так называемая антикальциевая защита клетки, которая включает: 1) Ограниченное поступление ионов кальция только через специфические мембранные каналы, 2) Активное удаление ионов кальция в места внутриклеточного хранения 3) Активное удаление ионов кальция из клетки путём обмена на ионы натрия. На наш взгляд, внеклеточный матрикс костной ткани как форма депонирования кальция и кальций-регулирующие гормоны (кальцитонин, паратгормон), а также эргокальциферол и родственные ему соединения также можно рассматривать как формы защиты клетки от весьма токсичного для неё кальция.

Несмотря на эту защиту даже незначительные колебания концентрации кальция в плазме крови сопровождаются изменением возбудимости нервной ткани. У позвоночных, которые имеют кальциевый скелет, возникает большое количество патологических процессов, в происхождении которых важное значение имеет гиперкальцигистия – то есть повышенное содержание кальция внутри клетки. Они организованы во времени как пароксизмально (эпилептические приступы, актуализация ПВА, некоторые сердечные аритмии) так и непароксизмально (аффективные и поведенческие расстройства, артериальные гипертензии). Пароксизмы при гиперкальцигистии представляют собой процесс избавления клетки (нейрона) от эксайтотоксичности – то есть токсичности ведущей к перевозбуждению клетки и апоптозу. Наиболее ярко это видно на примере моторных эпилептических приступов. В этих случаях химическая энергия эксайтотоксичности трансформируется в механическую. Лёгкость такой трансформации обусловлена общностью онто- и филогенеза нервной и локомоторной систем – и в том и в другом случае ведущую роль в трансформации энергии играют ионы кальция и близкие по строению белки – кальмодулин и тропонин. Таким образом эпилептогенез и апоптоз можно рассматривать как альтернативные процессы для нейронов, подвергшихся кальциевой эксайтотоксичности. Другой альтернативой может быть патология влечений, например ПВА, которое также имеет пароксизмальные формы – по мнению В.Б.Альтшулера при ПВА существует “континуум пароксизмальности”. Кальциевая эксайтотоксичность при ПВА может “рассеиваться” в результате сопряжения с синтазой окиси азота: монооксид азота связывается с гемоглобином крови и образуется метгемоглобин. Клинически такое “рассеивание” может выражаться в поведенческих расстройствах при ПВА (дисфории, поиск алкоголя и т.д.).

Роль ионов кальция в патологии нервной ткани делает оправданным применение антагонистов кальция при заболеваниях ЦНС. Рассмотрим известные всем психотропные препараты у которых сравнительно недавно был открыт антагонизм к ионам кальция.

Психотропные препараты, обладающие свойствами антагонистов кальция

1.Антиконвульсанты

Имеются данные, говорящие о том, что основные противоэпилептические препараты влияют на трансмембранный ток ионов кальция. Барбитураты и дифенин, например, тормозят активность кальциевых каналов в мембранах нейронов головного мозга. Эффект дифенина, кроме того, связан с подавлением выделения кальция из внутриклеточных депо. Влияя на обмен кальция дифенин может вызвать гипокальциемию и остеомаляцию. В последние годы появились данные о свойствах карбамазепина как ингибитора кальция, что рассматривается как общий механизм действия при эпилепсии и аффективных психозах, поскольку при этих состояниях существенно увеличиваются трансмембранные кальциевые токи. Ламиктал, известный как антагонист возбуждающих аминокислот, блокирует химиоуправляемые кальциевые каналы.

2.Препараты лития.

Данные о фармакодинамике препаратов лития позволяют предполагать, что изменение внутриклеточной концентрации ионов кальция может лежать в основе их тимостабилизирующего эффекта. При высокой цитоплазматической концентрации ионов кальция литий, конкурируя с ним за каналы, снижает поступление катиона через клеточную мембрану и способствует нормализации кальциевого гомеостаза. При уменьшении внутриклеточной концентрации катиона наблюдается обратный процесс. Остаётся непонятным, почему уменьшение или увеличение уровня ионизированного кальция в клетке приводит соответственно к мании или депрессии, однако его роль в биохимических механизмах поддержания аффекта экспериментально установлена.

Антагонисты кальция при психических заболеваниях.

Речь пойдёт прежде всего о блокаторах кальциевых каналов – нифедипине, верапамиле, дилтиаземе, которые давно и успешно применяются для лечения таких кардиологических заболеваний как гипертоническая болезнь, мерцательная аритмия, ишемическая болезнь сердца.

Антагонисты кальция при эпилепсии.

Патологическое изменение проницаемости клеточных мембран для катионов может лежать в основе развития пароксизмальных сдвигов мембранного потенциала нейронов, формирующих основную массу эпилептического очага. Ионы кальция играют важную роль в развитии ритмических пароксизмальных сдвигов, поэтому уменьшение проникновения кальция в эпилептизированные нейроны должно сопровождаться снижением эпилептической активности.

Отсутствие влияния БКК на нормальную активность нейронов выгодно отличает их от классических противоэпилептических препаратов, которые влияют и на естественную электрическую активность нейронов.

В эксперименте показано, что флунаризин, верапамил, нифедипин и нимодипин препятствуют развитию судорог, вызванных различными повреждающими воздействиями.

В ряде небольших исследований обнаружен противосудорожный эффект антагонистов кальция с высокой липофильностью (нифедипина, никардипина, нимодипина), которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Сообщается о благоприятном эффекте нимодипина (60 мг 4 раза в день) у больных эпилепсией, рефрактерных к стандартной медикаментозной терапии (J. Larkin и соавторы, 1988; F. Meyer и соавторы, 1995).

Блокаторы кальциевых каналов при алкоголизме.

Многочисленные исследования и наблюдения говорят о большом участии эпилептических механизмов в клинических проявлениях алкоголизма. Это касается в основном абстинентных состояний, но В.Б.Альтшулер допускает, что эпилептический механизм, играющий столь значительную роль в абстинентных состояниях, участвует, пусть не столь явно, и в генезе первичного ПВА. Нами было показано, что уровни метгемоглобинемии – то есть количества метгемоглобина в крови, при синдроме отмены алкоголя и учащении эпилептических пароксизмов практически идентичны и статистически отличаются от контрольных цифр. Это косвенно подтверждает мнение о патогенетической общности эпилептической пароксизмальности и актуализации ПВА, а также о важной роли в их развитии гиперкальцигистии и гиперпродукции монооксида азота. Опыт применения антиконвульсантов для купирования ПВА, применение антагонистов кальция в терапии эпилепсии, синдрома отмены алкоголя, актуализации ПВА подтверждают эти предположения. J. Ballenger u R. Post в 1984 году представили детально разработанную киндлинг-модель алкоголизма. Суть ее заключается в том, что во время повторных абстинентных состояний систематически повторяется стимуляция лимбических структур, в результате которой происходит процесс киндлинга — усиливается реакция этих структур, утяжеляется и усложняется симптоматика абстинентного синдрома, возникает и постепенно стабилизируется эпилептиформная активность с фокусом в гиппокампе и миндалинах, распространяющаяся на другие отделы мозга и сохраняющаяся вне абстинентных состояний. Подобная модель существует и для эпилептогенеза.

В ходе клинического изучения больных с периодическим течением болезненного влечения к алкоголю В.Б.Альтшулером выявлен пароксизмальный вариант динамики влечения. Помимо манифестных пароксизмов ПВА, наблюдаются, особенно в клинике женского алкоголизма, рудименты пароксизмов, которые проявляются импульсивностью влечения — внезапностью и безотчетностью начального приема алкоголя. С учетом экспериментальных данных об эпилептиформной природе нервного процесса, лежащего в основе ПВА, можно допустить существование некого континуума пароксизмальности — от редких манифестных приступов влечения к алкоголю к гораздо более обычным их рудиментарным проявлениям и далее к субклиническому пароксизмальному процессу, определяющему банальное патологическое влечение к алкоголю.

. Существует успешный опыт применения БКК для лечения аффективных нарушений и патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом. Острое воздействие этанола оказывает ингибирующее влияние на кальциевые каналы нейронов, что обусловливает увеличение числа указанных каналов при хронической алкогольной интоксикации. В период лишения этанола такое увеличение может являться одним из существенных механизмов развития гипервозбудимости нейронов и формирования клинической картины связанных с прекращением употребления этанола расстройств (в частности, алкогольного абстинентного синдрома). Исследования применения БКК для лечения алкогольного абстинентного синдрома продемонстрировали их эффективность как в эксперименте, так и в клинике. При этом центральнодействующие антагонисты ионов кальция (нимодипин, нифедипин, адалат) не вызывали явлений зависимости и не оказывали центральнодепримирующего действия. Нимодипин назначался перорально в дозировке до 90 мг/сут., нифедипин в форме препарата “Адалат” назначался по 45 мг/сут.

Результаты проведенного Е.М.Крупицким, А.М.Бураковым, Л.С.Припутиной исследования свидетельствуют о способности нимодипина и нифедипина купировать влечение к алкоголю. Нимодипин и нифедипин могут с успехом использоваться в терапии вторичных аффективных нарушений преимущественно депрессивного круга у больных алкоголизмом, а также для купирования у них состояний актуализации патологического влечения к алкоголю. При этом весьма существенно, что блокаторы кальциевых каналов не вызывают побочных эффектов и осложнений, нередко отмечаемых при применении бензодиазепинов традиционно используемых в терапии аффективных расстройств. Нарушения сердечного ритма и гипотензия, нечасто встречались у больных алкоголизмом на фоне назначения этих препаратов. Отсутствие у них аддиктивного потенциала особенно существенно для их использования в наркологической практике.

Антагонисты кальция при аффективной патологии.

Опыт профилактического применения препаратов лития, вальпроевой кислоты, карбамазепина для предотвращения возникновения приступов аффективных и шизоаффективных психозов показал, что в ряде случаев их использование ограничено из-за возникновения побочных явлений. Поэтому научный поиск идёт в направлениии оптимизации как уже существующих превентивных методов, так и изучения новых препаратов аналогичного действия. Оказалось, что превентивными свойствами обладают представители класса блокаторов кальциевых каналов. Попытки использовать нифедипин, дилтиазем и верапамил в психиатрической практике для лечения шизофрении, маниакальных и депрессивных состояний начались ещё в 80-е годы.

В.А.Раюшкиным была исследована эффективность верапамила при вторичной профилактике фазных аффективных расстройств. Суточная доза верапамила составляла 80-320 мг (в среднем 240 мг). Установлено отчётливое профилактическое действие верапамила. Отмечена предпочтительность его редуцирующего действия на депрессивные фазы. Полученные данные, в том числе о хорошей переносимости верапамила, указывают на перспективность его длительного использования в качестве препарата с противорецидивным действием. Ни у одного больного в процессе лечения не было зафиксировано патологических изменений гемодинамики и показателей ЭКГ, в том числе удлинения интервала PQ. Почти в 80% случаев получен хороший и значительный противорецидивный эффект. Профилактическое действие препарата сопоставимо с влиянием карбамазепина по предпочтительному действию на фазы депрессивного полюса, особенно в случае преобладания в картине болезни депрессивного аффекта над маниакальным. С помощью верапамила можно усиливать недостаточный профилактический эффект карбамазепина. Среди побочных эффектов препарата чаще других встречаются запоры, вегетативные расстройства, тремор рук, головокружение, у незначительной части больных (5%) отмечена экстрапирамидная скованность.

Снедкова Л.В. с соавторами использовала нифедипин для преодоления недостаточного превентивного эффекта карбоната лития у больных аффективным и шизоаффективным психозом. Исследована небольшая выборка больных – лечили 26 больных либо терапевтически резистентных к солям лития, либо в случае их непереносимости. Период наблюдения составил 2 года. Нифедипин назначали по 30-40 мг/сутки. Превентивный эффект нифедипина превысил таковой солей лития у 65% больных. В экспериментальном периоде суммарная длительность аффективных приступов по сравнению с контрольным периодом сократилась на 47%, а частота на 32%, на 52% уменьшилось количество госпитализаций. В то же время на 17% увеличилось количество приступов циклотимического уровня. Нифедипин рекомендуется авторами в случае недостаточного профилактического эффекта солей лития.

Перспективы.

В настоящее время в Японии исследуются ГАМК-пептиды, способные модулировать кальциевые каналы центрального типа. Они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают тормозящее действие на кальциевые каналы. Направленный синтез высокоселективных нейрональных пептидных антагонистов кальция рассматривается как одно из перспективных направлений в клинической психофармакологии, с ними связываются надежды на прогресс в лечении ряда психических заболеваний.
http://psysphera.narod.ru/Public/Ant.htm

URSA · Сообщение **URSA** » 31 янв 2017, 07:37 #5

Для разной эпилепсии разные лекарства

Идиопатические генерализованные эпилепсии (ИГЭ) составляют треть всех эпилепсий. Они генетически детерминированы, в остальном пациенты здоровы.

При лечении идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ) следует учитывать, что:

1. некоторые АЭП, эффективные для фокальных эпилепсий, противопоказаны для ИГЭ;
2. эффективность тех или иных АЭП различается в зависимости от типа приступов ИГЭ. Как правило, терапия АЭП высокоэффективна при ИГЭ, однако в некоторых случаях необходимо пожизненное лечение.

====
Для меня это действительно новость, поскольку до сих пор была уверена, что без разницы какой вид эпилепсии - просто "не подошел" препарат, поэтому меняют. Есть даже лекарства для абсансов - вот бы знать тогда, что это такое и начать лечение, может быть и до приступов бы не развилась эпи=активность...

URSA · Сообщение **URSA** » 22 июл 2017, 23:07 #6

о связи фармакорезистентности и симптоматической артериальной гипертензии

URSA писал(а): При длительном течении эпилепсии у больных, независимо от первоначальной топики эпилептического очага, развивается органическое поражение срединных структур головного мозга, в частности гипоталамуса.

Нейроэндокринная дисфункция, обусловленная органическим поражением гипоталамуса, способна привести к развитию симптоматической артериальной гипертензии (САГ) (см. О.П.Шевченко, Е.А.Праскурничий, А.О.Шевченко, 2004).

Развитие у больных эпилепсией САГ может способствовать развитию фармакорезистентности, поскольку в условиях генерализованного спазма артериол и гипергидратации мозговой ткани существенно затрудняется проникновение антиэпилептических препаратов (АЭП) к местам связывания на нейронах.

к вопросу почему ПС "не работает" - степени повреждения у собак разные